среда, 16 апреля 2014 г.

Цикл 1-й: Химиотерапия онкологических заболевании: традиционная химиотерапия.

    В этом сообщении, мы поговорим о химиотерапевтических препаратах, они делятся на классы, и я "пройдусь" по всем этим классам и обьясню механизм их действия (молекулярный аспект), я не буду говорить о каждом препарате отдельно (это займёт очень много времени, да и в целом информации в интернете итак достаточно т.к. эти препараты очень долго находятся на рынке).
    Для чего я это делаю? это очень просто объяснить, я "грубо говоря" хочу провести вас через всю "эволюцию" исследовании в области рака, то что было, что сейчас, что нам ждать в будущем. И на мой взгляд, лучший способ продемонстрировать эту эволюцию мысли (исследователей и врачей) это показать её через призму препаратов кот. существуют на рынке или потенциально могут быть на рынке, т.к. это и есть финальный продукт мысли исследователя в области онкологии (как и в других областях медицинской науки). Всё делается для того чтобы излечить пациентов!
Итак приступим...

    В далёком 1937 году, два исследователя из Корнельского Университета (Cornell University) Яков Фюрт и Морган Кан, проделали один интересный эксперимент: они инъекцировали одну раковую клетку в мышь, и показали что даже инъекция одной клетки может развить опухоль, патологию и смерть мышей. В дальнейшем эти результаты были подтверждены другими лабораториями, и исследователи вместе с врачами пришли к заключению что необходимо уничтожить все раковые клетки для того чтобы побороть болезнь, исходя из этого они вывели гипотезу кот. назвали"Cell Kill Hypothesis" (Гипотеза убийства клетки). Основываясь на этой гипотезе, исследователи создали различные математические модели введения химиотерапевтических препаратов, их дозы, продолжительности введения в зависимости от количествa раковых клеток (размер опухоли), активности деления этих клеток итд итп, вообщем попытались смоделировать в каком режиме можно убить все раковые клетки пациента. В целом в той или иной интерпретации, эти режимы сохранились и практикуются по сей день.

Ну раз надо убить  клетки (или замедлить их рост), то тогда нужны препараты кот. будут это делать.....
1) Алкилирующие препараты: Механизм их действия это алкилирование (http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%90%D0%BB%D0%BA%D0%B8%D0%BB) ДНК, прямое связывание с молекулой ДНК и повреждение её структуры что и приводит к смерти клетки. К алкилирующим препаратам относятся также препараты платины (цисплатин), они не могут алкилировать ДНК, но в остальном механизм действия идентичны.

2) Антиметаболиты: их химическая формула очень похожа на структуру "родных" клеточных метаболитов (смотрите рисунок 1) кот. участвуют в жизнедеятельности клетки, антиметаболиты подменяют собой "родные" клеточные метаболиты , тем самым не давая возможности клетке проводить свои жизненоважные процессы (например, синтез ДНК).
Рисунок 1

3) Противоопухолевые антибиотики: механизмы действия их очень различны, так например Доксорубицин связывается с ДНК и не даёт возможность нормальной функции ДНК, также доксорубицин может вызывать оксидативный стресс и тем самым вызывая повреждение структуры ДНК.

4) Ингибиторы топоизомеразы: топоизомераза это протеин кот. отвечает за правильное разматывание молекулы ДНК, посмотрите пожалуйста ссылку на видео https://www.youtube.com/watch?v=EYGrElVyHnU&index=4&list=FL9_JTIVUPq8UidfSQRgYOpQ
так вам будет намного легче понять что я имею ввиду. Так вот топоизомеразы режут ДНК (1-й тип режит только одну нить ДНК, 2-й тип режет обе нити ДНК)  тем самым облегчая давление на ДНК образующееся при разделении двух нитей ДНК, во избежании образования суперспирали. Ингибиторы топоизомеразы блокируют функцию этих протеинов, (а)путём встраивания в структуру ДНК и тем самым не давая связываться топоизомеразе с ДНК и (б) ингибируют сам протеин (смотрите рисунок 2).
Рисунок 2

5) Ингибиторы митоза (анти-микротубулярные агенты): при делении клетки образуются микротубулы, кот. в свою очередь объединяются в веретена деления. Веретена деления тянут хромосомы на разные полюса клетки (так собственно клетка и делится), анти-микротубулярные агенты блокируют либо образование (полимеризация) микротубул (винка алкалоиды т.к. винкристин), либо агенты кот. блокируют разбор (деполимеризация) микротубул (таксаны т.к. Паклитаксел, доцетаксел) (смотрите рисунок 3).
Рисунок 3

Если посмотреть на действие этих препаратов в сумме, то это будет выглядеть примерно так (упрощённая схема):


Заключение:
Плюсы: плюсы этих препаратов это то что они работают, так например: уровень 5-и летней выживаемости при лейкемии (все типы) в 1975г был 33.1% тогда как в 2006г он вырос до 60.8% (в штатах). Конечно в увеличении % выживаемости сыграли много факторов, и химиотерапия далеко не последнюю.
Минусы: Большой минус, всех вышеупоянутых препаратов это большое колличество побочных эффектов. Побочные эффекты различны в зависимости от препарата, его дозы, и продолжительности употребления.
Но все эти побочные эффекты сводятся к одному, эти препараты нацелены на быстрорастущие (быстроделящиеся) клетки, они (препараты) не отличают раковую клетку от обычной клетки организма, кот. имеет высокий пролиферативный потенциал, как например: клетки кожи, эпителий желудочно-кишечного тракта, клетки костного мозга.
К сожалению в этом и кроется тёмная сторона традиционной химиотерапии.
Ближе к 1990м годам, молекулярная биология, генетика и др. направления медицинской науки сделали большой прорыв, это позволило находить те различия кот. делают раковую клетку раковой. Исходя из этих данных возникло новое направление, в лечении злокачественных новообразовании, так называемая целевая терапия (targeted therapy).

Спасибо за внимание.

Источники информации и использованная литература:
Am J Cancer 1937;31:276–82.
Nature Reviews Cancer 3, 517-525
Nature Reviews Cancer 7, 573-584
Cancer Res 2008;68:8643-8653.
Nat Rev Cancer. 2005;5(1):65-72.
www.youtube.com
www.nci.gov
www.wikipedia.org


Комментариев нет:

Отправить комментарий