9-типов пост-доков США :)

Привет всем!
этот пост из серии 9 научных руководителей в США :).
Вообще кто такой пост-док (кто то пишет слитно, кто-то через дефис)???, на английский это post-doctoral fellow, это человек который после защиты кандидатской, хочет продолжить своё "усовершенствование" перед тем как стать профессором изначально это 3-4 года, но в реальности "усовершенствование" может продолжаться всю жизнь т.к. совершенству нет ПРЕДЕЛА :) :).
Если честно то помоему в нашем пост-советском пространстве нет такой позиции как пост-док, вернее может быть и есть "на бумаге" но в реальности нет....наверное это из-за того что постдоки в США в 90% (может даже больше) это иностранцы.....:), вообще на мой взгляд это какой-то отдельный мир науки.....со своими приколами и проблемами.

9-типов пост-доков, с чувством иронии конечно, но есть реальные персонажи из реальных жизнЕЙ.
Удачи!!!

Great Thanks to Alexander Dent for giving me permission to publish his cartoons in my blog!!!

сверху вниз, слева направо:

Доктор (который с пациентами): исследования это развлекуха. имеет плохой трейнинг но вечно болтает о важности своего проекта :)

С 9 до 5: Исследования это всего лишь работа, пришёл-ушёл и всего то....:)

Родитель: Одиночка!!! либо вечно под стрессом, либо вечно сфокусирован на чём-то, обычно два сразу :)

Биологическая опасность: Реально умный "мужик", но руки из жо...ы. ОСТОРОЖНО, может разлить радио-активные вещества. 

Робот: Золотые руки, но не хочет думать или не может....что скажешь то и сделает, ничего не скажешь ничего не будет делать :).

Стрелок: работает много часов...идея ФИКС, опубликоваться в Nature, Cell или Science...:)

Псевдо-стрелок: типа работает много часов, но на самом деле, болтает по мобиле, интернет, компьютерные игры.

Психо-стрелок: работает УЖАСающе много часов, думает о научном бессмертии. Не самый клёвый парень в лаборатории....:)

Полный псих: работает много и странно. что-то делает в своём "углу" и никто не знает что именно (даже его научный руководитель) :)

Очеловеченные мыши: будущее токсикологии и фармацевтики!!!

В 1992 году, в США было клинически протестирован один препарат (фиалуридин) который потенциально мог использоваться в лечении гепатита Б. Вскоре после начала введения препарата у 7 из 15 пациентов развился лактатацидоз и печёночная недостаточность. Из 7 пострадавших, 2-ое скончались практически сразу после введения препарата, 5-ым пациентам успели сделать пересадку печени и в итоге только 2-ое пострадавших пациентов выжили (5-ро из 15 скончались).
В дальнейшем анализы показали что фиалуридин обладает сильной печёночной токсичностью. Была создана комиссия которая проверяла все пре-клинические испытания (на животных), в итоге никаких нарушении не было обнаружено, эксперименты на животных не выявили сильных побочных эффектов.
К сожалению этот пример далеко не первый случай когда лабораторные (пре-клинические) и клинические исследования показывают РАЗНЫЕ результаты. Ещё один пример, это когда пытались тестировать PPAR-gamma агонист в лечении 2-го типа диабета, всё также закончилось плачевно.
Так в чём же причина?! Всё очень просто человек не мышь и даже не обезьяна, существует 1000 сходств между нами но также существует 1000 различий, но с другой стороны у нас нет другого выбора (я не буду говорить что делали нацисты и японцы во время 2-ой мировой войны, это просто нелюди кто додумался до такого).

Но кажется ученные нашли выход....
Концепция мышей которые несут человеческие клетки долгое время привлекала исследователей, но в большей степени это было не возможно т.к. после введения человеческих клеток иммунная система мышей отторгает человеческие клетки. Несколько лет назад, одни исследователи путём генетического вмешательства "убрали" иммунные клетки приобретённого иммунитета (Т-cells and B-cells) и тем самым трансплантация человеческих клеток стала намного проще. Первые исследования (на сколько я знаю) были сделаны в изучении иммунной системы, этим мышам вводили кроветворные стволовые клетки и тем самым мышь имела человеческую иммунную систему.

рисунок 1

В апреле 2014 года, исследователи из Стэнфордского Университета (Калифорния), опубликовали работу в которой они успешно вывели мышей с "человеческой" печенью.
Буду рассказывать очень просто:
Oни взяли иммуннодефицитных мышей и вводили в них препарат (Ганцикловир) который убивал родные клетки печени мышей.
После введения ганцикловира, исследователи ввели человеческие клетки печени, через некоторое время человеческие клетки заменили собой повреждённые мышиные клетки (рисунок 1).

рисунок2

После полного прививания человеческих клеток, исследователи протестировали тот самый фиалуридин. Буквально через несколько дней после введения фиалуридина уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови резко вырос (высокое содержания АЛТ в крови, прямой индикатор повреждения клеток печени, чем выше тем хуже), исследователи должны были остановить эксперимент т.к. мыши с человеческой печенью выглядели очень больными когда как у мышей с родными гепатоцитами никакой токсичности НЕ наблюдалось (рисунок 2).

Исследователи предлагают использование таких мышей как платформу для тестирования токсичности потенциальных препаратов.




Литература:
PLOS Medicine 2014 11 Issue 4 e1001628
Science. 2014; 344: 244-5

3 часть. Cоставление CV.

Привет всем! 
Вот сижу тут в отеле, смена часовых поясов поэтому проснулся рано, вот и решил пока написать о том как составлять CV или по нашему резюме.
Итак приступим.Резюме это наверное самое важное в поиске работы. Если сравнивать с поговоркой " встречают по одежде а провожают по уму", то я бы назвал одеждой " вводное письмо" а ум "резюме".
В отличие от вводного письма, резюме должно быть очень, очень подробным.
Когда я начинал поиск работы, у меня было одно резюме, к концу совсем другое.
В первом моем CV, я сделал несколько ошибок (наверное поэтому мне отказывали в первые дни :) хотя лаборатории были намного "слабее" по исследовательскому потенциалу чем в ту в которую я попал в итоге).
Вот примерная последовательность первого резюме:
1) Шапка: это голые факты, ФИО, дата рождения(считается личной информацией, просто можете вписать если вы "recent graduate", по моему личному наблюдению профессора делают предпочтение молодым, считается что они легче и быстрее приспосабливаются к новой культуре, быту и лабораторской жизни, но это лишь мое мнение), что и когда вы окончили, тема вашей докторской (кандидатской) работы, ваши контакты итд и итп.
2) Список публикаций: я всегда гордился и горжусь своими публикациями т.к. каждый проект вынашиваешь как "ребенка", я по крайне мере очень много труда, сил и времени вкладывал в это дело. Поэтому и поставил чуть ли не на первом месте :).
3) у меня были различные награды (несколько раз в Корее получал "Best poster award") на конференциях. Если у вас есть какие нибудь грамоты, награды, смело вписывайте их. Или если где-то на конференции выступали с докладом, все сюда (доклады кот. Вы делаете еженедельно или ежемесячно внутри лаборатории или кафедры не считаются).
4) Other activities. Можете вписать хобби если есть и если хотите.
Примерно с таким резюме, я стал искать работу. Также я дал посмотреть мое CV своей сестре которая также занимается наукой. Через несколько дней, я получил свое резюме все в красном цвете указывая на ошибки которые нужно исправить (я то думал, я все знаю).
Примерно так выглядело мое резюме после исправления :
1) Шапка: все также
2) Эксперименты которыми я владею. По своей глупости я не написал этот параграф т. к. думал что если люди посмотрят мой статьи то узнают про все эксперименты кот. я владею. Это было моей большой ошибкой. Пишите все эксперименты которые вы когда нибудь делали, вашему будущему научному руководителю очень важно знать что вы умеете делать руками. Почему? Все очень просто любое исследование спонсируется грантами в штатах. У каждого гранта есть свои временные рамки в которых исследование должно быть закончено. За это время, профессор должен опубликовать результаты своего исследования. Если он/она не сможет это сделать (по каким бы то ни было причинам) его шансы получить новый грант падают значительно т.к. исследователь показывает свою плохую продуктивность. И если это будет продолжаться несколько лет то его/ее лаборатория может закрыться.
3) Публикации
4) Награды
5) other activities
Еще одна не мало важная вещь, я highly recommend вкладывать фотографию в ваше резюме (где нибудь в шапке). Вас не знают а так хоть на лицо посмотрят :).
Вот и всё, я составлял свое резюме примерно так, с большим акцентом на  "skills part".
Желаю вам удачи!
В следующий раз поговорим об интервью.

Физические нагрузки могут стирать память!!!

Когда встретил эту статью, честно сказать просто улыбнулся, подумав: "учёные опять что-то намутили :)".
Но когда стал читать внимательно удивился и в целом сказал про себя: "Хмм, It makes sense".

Нейрогенез (образование новых нейронов) считается одной из основ хорошей памяти у взрослых, но наверное справедливо будет сказать что если чего-то хорошего слишком много, то это уже не хорошо.

Давно установленный факт что у детей хорошо развита кратко-временная память, но плохо дела обстоят с долго-срочной памятью, в отличие от взрослых (обратите внимание не пожилых но взрослых). Так например, дети прекрасно помнят что они делали 1-2 дня тому назад, но с трудностью вспомнят что с ними происходило пол года или год назад. Одна из причин кратковременной памяти у детей является усиленный нейрогенез гиппокампуса (пожалуйста не берите что-то на личный счёт, согласен что каждый ребёнок как и взрослый уникален, но в данном случае я отталкиваюсь от общего числа).
Также давно установленный факт что физические нагрузки стимулируют нейрогенез.
И по результатам канадских учёных усиленный нейрогенез стимулированный бегом способствует стиранию памяти у маленьких животных.

Проделали они следующий эксперимент:
положили мышей в "специальную" клетку (это обычно клетка которая сильно отличается от обычной клетки, другой размер или форма или цвет клетки) и в этих клетках подвергли мышей электрическому шоку, тем самым вызывая страх что в этой клетке им будет больно. потом одну группу поместили в обычные условия, а другую группу животных подвергли физическим нагрузкам в виде бега в колесе. Через 2 недели положили мышей из обоих групп в те самые "специальные" клетки, и вышло так что контрольные мыши замерли так как помнили что их здесь ударили током, когда как мыши которые бегали все две недели свободно передвигались по клетке, забыв о страхе :).

Также чтобы подтвердить что причина стирания памяти является нейрогенез, исследователи проделали другой эксперимент, вместо бега вводили препарат стимулирующий нейрогенез и получили тот-же самый результат.

Ну разве это не make sense по крайне мере экспериментально :)....
Так что всего хорошего должно быть в меру друзья.

Использованная Литература:
Science 9 May 2014: Vol. 344 no. 6184 pp. 598-602
Science 9 May 2014: Vol. 344 no. 6184 pp. 594-595

Ожирение: Микробная сторона дела

Enterobacter Cloacae

Несколько лет назад, Док.Чжао посадил одного своего пациента с индексом массы тела 58.8 (что считается сильным ожирением) на строгую диету. Через 6 месяцев пациент потерял больше 50кг. В добавок, док.Чжао заметил что в "стуле" пациента исчезли бактерии из рода Enterobacter, несмотря на то что до диеты Enterobacter занимал 35% от всей микрофлоры кишечника пациента.

В 2013 году док.Чжао со своими коллегами проделали маленькое клиническое исследование (100 человек страдающих ожирением) в котором участники употребляли в пищу оптимальное количество продуктов из цельного зерна, традиционных (китайских) пищевых добавок и пребиотиков. После 9 недель, участники исследования показали понижение веса в среднем на 6 кг. Также было задокументировано понижение уровня Enterobacter в кишечнике.

Клинические исследования в изучении влияния микрофлоры кишечника на ожирениe и другие метаболические расстройства только начинаются, и это не удивительно ведь  лабораторные исследования показывающие связь между микробами и ожирением начались совсем недавно, около 10 лет назад.

Первое доказательство что связь есть было продемонстрировано в 2005 году когда исследователи, из Вашингтонского Университета (штат Миссури), используя мышей у которых отсутствовал ген кодирующий Лептин (гормон регулирующий аппетит, эти мыши едят как сумасшедшие т.к. нет "стоп" гормона, и тем самым страдают ожирением) показали что кишечная микробиота лептин дефицитных мышей содержит на 50% меньше Bacteriodetes и на 50% больше Firmicutes в сравнении с обычными мышами. В последующем эта же лаборатория показала тот же дисбаланс (меньше Bacteriodetes, больше Firmicutes) между людьми страдающими ожирением и не страдающими от этого недуга участниками.

Причина или следствие?
Наиболее поразительные результаты пришли из экспериментов использовавшие животных у которых отсутствовала кишечная микрофлора (germ-free). Так в 2013 году, исследователи показали что если транспортировать микрофлору (фекалии) от людей страдающих ожирением germ-free животным то они набирают вес значительно быстрее чем мыши которым ввели микрофлору от худых людей.
Также наблюдалось понижение инсулин чувствительности и других симптомов 2-го типа диабета.
Но, было большое Но, эти мыши хоть и набирали вес быстрее но не становились "жирными" сами по себе.
Другое исследование док.Чжао показало что введение Enterobacter не вызывает ожирение у мышей, но если кормить этих животных диетой с высоким содержанием жиров (high-fat diet) то мыши становятся более чувствительны ожирению чем контроль. Тем самым утверждая что во 1-х нужен патоген а во 2-х нужны определённые условия для того чтобы этот патоген начал "работать".

На сегодняшний день топ кандидатом в борьбе против ожирения является Akkermansia muciniphila. Было наблюдение что у людей прошедших желудочное шунтирование (операция для похудения) количество Akkermansia в кишечнике увеличивается в разы.
В добавок, если вводить Akkermansia мышам содержащиеся на диете с высоким содержание жиров, то эти животные не набирают вес по сравнению с контролем.


В итоге, можно сказать что микробы могут "ударить" выше своих размеров но отношения между ими и нами остаются очень сложными и не полностью изученными.

Использованная Литература:
The ISME Journal (2013) 7, 880–884
FEMS Microbiol Ecol. 2014 Feb;87(2):357-67.
Science. 2013 Sep 6;341(6150):1241214.
Proc. Natl Acad. Sci. USA 102, 11070–11075 (2005).

Семь раз измерь один раз отрежь: Оптимизация радиотерапии в лечении глиобластомы с помощью математического моделирования.

6 мая 2014 года, у меня была возможность посетить лекцию одного "нашего" профессора, из Dana Farber Cancer Center, Франциска Микор. Она математик по образованию, доклад её мне очень понравился, её доклад не нёс что-то "революционное" в области онкологии но поразило то что благодаря математики и тех средств (препаратов, методов лечения) которые у нас есть сейчас можно получить совсем другие результаты. Но я долго думал писать о её работе или нет т.к. я в математике не очень силён "это мягко сказано". Но тем не менее решил что всё таки стоит написать, но хочу сказать наперёд: "не спрашивайте меня о математических уравнениях :)".

Радиотерапия в лечении глиобластомы в целом остаётся не изменой на протяжении 50 лет. Были попытки изменения расписания лечения такие как гипо и гипер-фракционирование, но особого терапевтического результата не наблюдалось.

Сейчас глиобластома более изучена чем 50 лет назад и считается что существует внутриопухолевая гетерогенность раковых клеток.
Используя эту информацию Док. Микор со своими коллегами попытались создать математическую модель в которой за основу были взяты два параметра это дифференцированные радиочувствительные раковые клетки (differentiated radiosensitive cells, DSCs) и стволо-подобные радиорезистентные раковые клетки (stem-like radioresistant cells, SLRCs) и подразумевая что во время радиотерапии некоторые DSCs будут превращаться в SLRCs и наоборот. Также её модель учитывала эффект радиации на остановку клеточного цикла (деление клеток).

Благодаря этой модели они вывели оптимизированный метод радиотерапии, используя туже концентрацию (Gy) и в том же временном аспекте (5 дней) (рисунок 1)

рисунок 1

Далее исследователи показали что если лечить в оптимальном режиме то выживаемость животных, у которых индуцирована глиобластома, улучшается значительно по сравнению со стандартным расписанием (рисунок 2).

В заключение хотел бы добавить что оптимизация протокола это не излечение, но на мой взгляд правильный математический расчёт с иcпользованием современного понимания развития раковой опухоли, также потенциальное направление в этой области.

Использованная литература:
Cell. 2014 156(3):603-16
Nat Rev Cancer. 2014 14(3):153

Ожирение: Обурение жировой ткани.

Для такого опасного и превалирующего врага здоровью как ожирение, мы к удивлению знаем не много. Мы должны многое узнать о том как например жировая ткань накапливает и сжигает жиры, какие клетки отвечают за эти функции, есть ли связь между внешней и внутренней средой организма или это сугубо генетическая проблема. Все эти вопросы задают многие люди включая исследователей и врачей.

Photo from Wikipedia.org

Изначально процесс ожирения это наш "друг", т.к. в ходе своей жизнедеятельности организм homo sapiens подвергался и подвергается различным трудностям из вне таким как голод и холод. Жировая ткань играет важную роль в сохранении гомеостаза в нашем организме, и является страховочным депо на случай уменьшения поступления питательных веществ.
Но если лишние калории прибывают в постоянном ритме, то клетки белой жировой ткани начинают пролиферировать для того чтобы справляться с накоплением лишних калории, и тихо но верно этот процесс начинает обретать извращённые формы (если поступление лишних калории не прекращается).

рисунок 1

В итоге мы видим следующую картину (рисунок 1): жировая ткань в обычном состоянии хорошо снабжается кислородом благодаря кровеносным сосудам и капиллярам которые обволакивают её. Но в процессе интенсивной пролиферации жировой ткани, кровеносные сосуды не поспевают за ростом жировых клеток и со временем отдалённые от кровеносного снабжения участки подвергаются гипоксии что в итоге приводит к смерти жировых клеток. Мёртвые клетки дают сигнал макрофагам для того чтобы они очистили жировую ткань от мёртвых адипоцитов и тем самым контролируя потенциальную воспалительную угрозу. Но если увеличение белой жировой массы не замедляется это приводит к тому что макрофаги не успевают пожирать мёртвых адипоцитов что приводит к выбросу наружу потенциально токсичных агентов из адипоцитов и приводит к эскалации воспаления, метаболическому дисбалансу и увеличивает риск к таким заболеваниям как диабет 2-го типа (рисунок 1).
Это упрощённый классический сценарий развития ожирения который может привести к хроническому воспалению в жировой ткани

рисунок2

Но клеточный состав жировой ткани гетерогенный и на сегодняшний день выделяют два основных типа жировой ткани, это белая жировая ткань и бурая жировая ткань. Они отличаются не только по цвету но и по функциональности.
Белая жировая ткань нацелена больше на накопление жиров. Когда как, бурая жировая ткань наоборот в большей степени заточена на утилизацию жиров в целях выделения тепла (рисунок 2).

Также они отличаются и морфологически, белые клетки имеют большие жировые капли, и маленькое количество митохондрии, в противовес, у бурых клеток размеры жировых капель намного меньше а количество митохондрии больше (конечно же есть и разница в экспрессии определённых генов и протеинов, но я не буду писать об этом т.к. это будет слишком сложно и долго) (рисунок 2).
Тем самым активация бурой жировой ткани действует в противовес процессу ожирения (где в большей степени вовлечены белые жировые клетки), но к сожалению в теле человека количество бурой жировой ткани очень маленькое по сравнению с белой.

Этот факт заинтересовал многих исследователей, а ещё больший интерес к бурым клеткам привлекла одна работа проделанная в 2012 году когда исследователи показали что если поместить животных в холодное помещение то количество буро-подобных жировых клеток увеличивается (исследователи определили буро-подобные клетки как отдельную популяцию клеток что в целом до сих пор остаётся дискуссионной темой). А это значит что существуют процессы которым под силу, активизировать и увеличить количество бурых или буро-подобных  клеток (рисунок 3). В литературе буро-подобные жировые клетки ещё называют как Бежевые beige, brown-in-white, или brite адипоциты.

рисунок 3

Но стоит заметить что обурение это обратимый процесс, так в 2013 году исследователи из Швейцарии показали что если, после содержания в холодных условиях, мышей поместить в обычные условия то уровень буро-подобных клеток со временем уменьшается (рисунок 3).
До сих пор остаётся открытым вопросом откуда эти буро-подобные клетки появляются, некоторые считают что существуeт определённая ниша в белой жировой ткани в которой находятся клетки-предшественники буро-подобных клеток другие же считают что белые жировые клетки имеют способность к обурению под влиянием холода или физических нагрузок, и конечно никто не исключает возможность существования обоих источников одновременно.
Самый лучший стимулятор обурения жировой ткани является холод, но холод как терапевтическое средство не совсем оптимальный вариант.
На сегодняшний день существуют несколько кандидатов (протеинов) которые потенциально могут индуцировать обурение жировой ткани. Я остановлюсь только на одном из них это FGF21 (фиброластный фактор роста 21). Было показано что инъекция FGF21 индуцировала экспрессию генов (т.к. UCP1 uncoupled protein 1)  отвечающих за обурение в белой жировой ткани. Когда как, мыши у которых ген кодирующий FGF21 был удалён показали повреждённую реакцию организма на холод.
В 2013 году провели маленькое клиническое исследование (178 человек) на людях страдающими ожирением и/или 2-ым типом диабета. Результаты показали что люди леченные синтетическим вариантом FGF21 продемонстрировали пониженный уровень липопротеинов низкой плотности (на 20-30%), общий холестерин (на 15-19%) и увеличение липопротеинов высокой плотности (на 15-20%) по сравнению с плацебо.
Также у леченных пациентов наблюдалось понижение веса на 1.3-1.5 кг но этот результат не был статистически значим.
Так что можно сказать что существуют позитивные моменты в изучении клеточных и молекулярных процессов ожирения, но многое надо ещё исследовать и исследовать....

Использованная литература:
Cell Metab. 2013 18(3):307-9.
Genes & Dev. 2012. 26: 271-281
Nature 2011 481, 463–468
Cell Metab. 2013 18(3):333-40.
Cell. 2012 150(2):366-76.
Nature Cell Biology 15, 659–667 (2013)

Резолюция Воспаления

Воспаление индуцируется как защитная реакция организма на патогены (бактерии, вирусы, паразиты) или на травму тканей. Оно играет важную (если не ключевую) роль в восстановлении и поддержании гомеостаза в организме между его внутренней и внешней средой. 

рисунок 1

Но воспаление обретает патогенные свойства если выходит из под контроля. Существуют "условно говоря" два сценария сценария которые могут привести к патологическим последствиям: 1) это гипер-активация, когда воспалительная реакция на патоген выше чем нужно для восстановления баланса (например, сепсис) и 2) когда воспаление не уменьшается со временем и приобретает хронический характер (например, фиброз, эмфизема) (рисунок 1). И конечно же бывают ситуации когда эти два сценария переплетаются друг с другом.

Долгое время считалось что спад воспалительной реакции это пассивный процесс, происходит просто потому-что после очищения организма от патогенов иммунные клетки "успокаиваются" и начинают вырабатывать меньше воспалительных медиаторов (цитокины, простагландины и хемокины).
В 1980х Бенгт Ингемар Самуэльсон (лауреат Нобелевской премии за открытия, касающиеся простагландинов и близких к ним биологически активных веществ) со своими коллегами обнаружил новый класс метаболитов арахидоновой кислоты, липоксины. В то время этот класс молекул не был изучен и понадобилось около 20 лет чтобы охарактеризовать этот класс. В 1998 году, ученик Док.Самуэльсона а к тому времени уже профессор Гарвардской Медицинской Школы, Док. Серхан со своими коллегами публикуют статью в которой характеризуют липоксины как про-резолюционный и противо-воспалительный класс молекул.

Работы док.Серхана дали новое направление в изучении воспалительных процессов. Он утверждал и утверждает что спад воспаления (резолюция воспаления) это активный процесс за который отвечают определённый класс молекул и генов. И если вводить эти молекулы то можно стимулировать резолюционный процесс в организме и тем самым избежать неконтролируемой воспалительной реакции.
Пример: допустим мы индуцировали воспалительную реакцию в брюшной полости животного, путём инъекции бактерий (E.coli). В течении нескольких минут-часов, брюшная полость заполнится нейтрофилами (как первая линия обороны иммунной системы). В дальнейшем уровень нейтрофилов начнёт падать, так как прибывшие клетки будут уничтожать патоген, и следственно уровень E.coli будет понижаться. Но с понижением количества нейтрофилов, уровень макрофагов будет расти т.к. нейтрофилы после активизации погибают и макрофаги поглощают мёртвые клетки во избежании эскалации воспалительной реакции. После того как всё очищено, макрофаги также покидают бывший очаг воспаления используя лимфозную систему (рисунок 2). Процесс поглощения мёртвых нейтрофилов макрофагами называется Эффероцитоз.

рисунок 2

Это классический сценарий воспалительной реакции. И процесс эффероцитоза строго контролируется про-резолюционными медиаторами (pro-resolving mediators) к ним относятся липоксины, резолвины, протектины и марезины (в будущих сообщениях мы обязательно поговорим о них).

Но не надо путать про-резолюционные медиаторы с противо-воспалительными агентами. Медиаторы резолюции могут обладать противо-воспалительными свойствами но это не одно и тоже.
В общих чертах (если не вдаваться в механизм действия каждой отдельной молекулы, протеина) то противо-воспалительные медиаторы (т.к. интерлейкин-10) являются антагонистами воспаления, они понижают активизацию иммунных клеток (фагоцитоз, продукцию реактивных форм кислорода) которая необходима для уничтожения патогена, уменьшают приток нейтрофилов в очаг повреждения, понижают проницаемость сосудов итд. Другими словами блокируют процесс воспаления что не всегда полезное свойство.
Тогда как про-резолюционные медиаторы наоборот стимулируют фагоцитоз патогенов иммунными клетками, очищают очаг воспаления от мёртвых клеток, а также стимулируют выработку противомикробных пептидов и учавствуют в востановлении гомеостаза в организме.

Так что резолюция не всегда противо-воспаление.

Использованная литература:
FASEB J. 2011 5:1441-8.
Nat Immunol. 2005 12:1191-7.
Curr Opin Pharmacol. 2006 4:414-20.
Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2004 73(3-4):155-72.

Эмбриональные стволовые клетки в лечении инфарктa миокарда: ещё один шаг вперёд.........

Как же всё движется быстро в научной медицине и молекулярной биологии, вроде бы только только открыли человеческие эмбриональные стволовые клетки как уже вот вот подойдём к их клиническому применению.

В наши дни, сердечная недостаточность воистину обретает "пандемические" обороты.

Стволовые клетки - потенциальное решение этих проблем путём регенерирования повреждённой сердечной ткани.
Исследования на маленьких животных (в основном мыши и крысы) показывали оптимистичные эффекты этого метода.
Однако, остаётся неизвестным многие аспекты для клинического применения стволовых клеток например количество клеток достаточных для регенерации миокарда или будут ли они также эффективны на людях как на "условно говоря" мышах?

Используя модель инфаркта миокарда (ишемия-реперфузия) на нечеловеческих приматах, исследователи из Вашингтонского Университета показали что  интрамиокардиальная инъекция 1 миллиарда кардиомиоцитов, выведенных из человеческих эмбриональных стволовых клеток, способна регенерировать сердечную мышцу поражённую инфарктом. Регенерированная ткань успешно интегрировалась с "родными" миоцитами в течении 2 недель после введения. Важно ещё и то что произошла синхронизация электрокардиограммы регенерированной ткани с сердечной тканью "хозяина". В отличие от маленьких животных, у приматов не наблюдалось аритмии после введения кардиомиоцитов выведенных из эмбриональных клеток. Также исследователи не обнаружили свидетельства образования тератом, или дедиференциации (более 98% инъецированных клеток были позитивными на маркер кардиомиоцитов). Далее, было продемонстрировано что размороженные клетки также эффективны как и непосредственно выведенные кардиомиоциты, что далеко не маловажно если в будущем, ЕСЛИ их будут применять в клинике, нужно будет транспортировать эти кардиомиоциты на дальние расстояния или потенциальное созданиe "банка" этих клеток.

На мой субъективный взгляд эта научная работа, достаточно серьёзная заявка на реальное применение кардиомиоцитов, выведенных в искусственных условиях, в лечении сердечных заболеваний, т.к. после приматов в эволюционной иерархии идёт homo sapiens.

Использованная литература:
Nature. 2014 Apr 30. [ahead of print]

Аспирин как превентивное средство от рака толстого кишечника.

Согласно Американскому Онкологическому Обществу, рак толстого кишечника является 2-ой причиной смертности среди онкологических заболеваний в США, в 2014 году предполагается 50 000 смертей от этого недуга.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) долгое время интересуют онкологов по нескольким причинам 1) они уже длительное время используются в клинике, 2) воспаление (в большинстве случаев) играет важную роль в озлокачествлении опухоли и 3) в лабораторных условиях введение НПВП показывали достаточно убедительный терапевтический эффект (в разных онкологических моделях). Но в клинических исследованиях, употребление НПВП не демонстрировало таких ярких результатов.
Недавно выяснилось что скромный аспирин может иметь ещё одно полезное свойство не считая облегчение боли и уменьшение риска сердечно-сосудистых заболеваний.
В апреле 2014 года, исследователи из разных институтов совместными усилиями опубликовали работу, в которой говорится что употребление аспирина понижает риск развития рака толстого кишечника у людей с высоким уровнем одного фермента и этим ферментом оказался 15-гидрокси-простагландин дегидрогеназа, о котором я уже писал в прошлом сообщении.
В это исследование было вовлечено почти 128 000 участников за которыми следили более 30 лет. Исследователи обнаружили что если люди употребляют аспирин и имеют высокий уровень 15-гидрокси-простагландин дегидрогеназы (15-PGDH) в толстом кишечнике, то риск заболевания раком толстого кишечника уменьшается на половину. Тогда как, у людей с низким уровнем 15-PGDH, употребление аспирина не изменило их подверженность к раку толстого кишечника.
Заключение: исследователи впервые показывают высокую эффективность аспирина как превентивное средство от злокачественных новообразовании толстого кишечника при наличии 15-PGDH.

Использованная литература и другие источники:
Sci Transl Med 6 233re2 (2014)
www.cancer.org

Hовый "игрок" в воспалительных процессах: Роль 15-Гидрокси-простагландин дегидрогеназы (15-PGDH) в онкологических заболеваниях.

Воспаление это многосторонний, сложный и важный молекулярный процесс клеток организма, чаще всего возникает как ответная реакция организма на раздражитель или повреждение. В википедии воспаление обозначают как "патологический процесс", но я с этим не совсем согласен. На мой взгляд, воспаление это изначально защитная реакция организма, но если этот процесс становится неконтролируемым то тогда "да" он становится патогенным.
Существуют множество медиаторов воспаления такие как цитокины, хемокины, простагландины и др агенты.
Сегодня мы остановимся на простагландинах.
Простагландины являются продуктом метаболизма арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота благодаря циклооксигеназе (ЦОГ) 1-го и 2-го типа конвертируется в простагландин Н2 и в последующем благодаря простагландин синтазе превращается в конечный продукт простагландин Е2, I2 или F2 которые индуцируют воспалительную реакцию (рисунок 1).

Pисунок 1

Существует ряд препаратов которые нацелены на блокирование циклооксигиназ и тем самым уменьшая воспаление к таким препаратам относятся всем известные аспирин, ибупрофен, индометацин "одним словом" нестероидные противовоспалительные препараты (рисунок 1).
В области онкологии, воспаление тоже играет важную роль, в большинстве случаев воспаление представляется как "плохой" парень, кот. индуцирует рост раковых клеток и их метастазирование. В свою очередь, введение таких препаратов как аспирин несёт терапевтический эффект в самых различных экспериментальных моделях рака и канцерогенеза.

В конце 1980-х был изолирован один протеин 15-Гидрокси-простагландин дегидрогеназа (15-PGDH) этот фермент катализирует окисление 15-гидроксильной группы простагландина превращая его в 15-кето метаболит  и тем самым значительно снижая его активность (рисунок 2). Благодаря этой функций, фермент является внутриклеточным противовоспалительным протеином т.к. инактивизирует простагландины в особенности простагландин Е2.

Pисунок 2

Этот протеин заинтересовал многих исследователей, включая тех кто работал в области рака.

Pисунок 3

Было обнаружено что в различных видах раковых заболевании уровень 15-PGDH значительно ниже чем у здоровых людей, к примеру пониженный уровень был обнаружен в тканях пациентов страдающих немелкоклеточным раком лёгких, аденоматозными полипами (предвестник рака толстой кишки), раком молочной железы и др.
В 2006 году, важность 15-PGDH в онко-заболеваниях  была установлена благодаря созданию генетически модифицированных мышей у которых отсутствовал ген кодирующий эту дегидрогеназу.
Исследователи из Кейс Медицинского Центра штата Огайо обнаружили что при отсутствии гена дегидрогеназы общее количество опухолей толстого кишечника у мышей было в разы больше чем у контрольных грызунов при экспериментальной модели рака толстого кишечника (рисунок 3). Этот эффект был ассоциирован с высокой концентрацией простагландина Е2 в организме этих животных. Также используя раковые клеточные культуры различных видов рака, было показано что при генетическом удалении 15-PGDH, рост и метастазирование раковых клеток увеличивается. Тогда как если наоборот, индуцировать экспрессию 15-PDGH гена, рост раковых клеток замедляется.

Заключение: 15-PGDH является важным ферментом отвечающий за инактивацию воспалительных простагландинов. Низкая экспрессия 15-PGDH была обнаружена у пациентов страдающих различными видами злокачественных новообразований. Следовательно, восстановление экспрессии этого фермента является потенциальным путём развития в лечении раковых заболеваний, а также в эти дни, некоторые исследовательские группы предлагают использовать экспрессию этого фермента как биомаркер в диагностике раковых заболеваний.

Использованная литература:
Biochem Pharmacol 82 (2011) 1352–1360
Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:12098–102
Carcinogenesis 2005;26:65–72
J Biol Chem 2005;280:3217–23
Prostaglandins Other Lipid Mediat 2006;81:14–30.
 

2 часть. Cover Letter (B)

Теперь на счёт второго пункта, где вы должны себя хвалить, где вы должны писать что чуть ли не каждый профессор должен мечтать о таком пост-доке как вы :).
Я долго думал на эту тему т.к. слишком уж себя выставлять как-то "некрасиво" что ли....но с другой стороны вообще умолчать об этом будет просто неправильно. Если сам себя не похвалишь, то кто ещё похвалит? :)
И тогда я решил испробовать один способ, я здесь опять сделаю отступление:
Вы когда нибудь задавались таким вопросом, а кто такой учёный? Как бы с одной стороны понятно кто такой учёный, но с другой стороны немного сложно представить какой это человек. Моё мнение, учёный это мечтатель :), т.к. всё что он делает, он делает на будущее хочет он этого или нет (просто так обстоят дела). Только очень малому количеству учёных удаётся увидеть плоды своего исследования. Например, тысячи лабораторий работают над проблемами рака, каждый год все эти лаборатории что-то публикуют, но только у единиц получается довести свою идею до реального лечения пациента, всё остальное так и остаётся в теории. Поэтому кто как не мечтатели, мы работники науки! Я нашёл только такое слово определяющее нас.
Исходя из всего вышеперечисленного я решил писать примерно так: В течении 6 лет, я занимаюсь изучением воспалительных процессов, т.к. понимаю насколько важна и актуальна эта проблема в медицине. Осознавая это я хочу посвятить всю свою жизнь на решение этих проблем. На мой взгляд ваша лаборатория тоже ставит перед собой похожие задачи. Поэтому, я бы хотел стать частью вашей лаборатории.
Как вы видите всё что я написал чистая правда, мне действительно интересно то чем я сейчас занимаюсь, я действительно хочу посвятить этому свою жизнь (конечно во первых потому что мне это нравится, ну во вторых у меня особо и вариантов других нет :) ). Но с другой стороны, я как бы ненавязчиво показал что у меня достаточно большой опыт т.к. 6 лет всё таки не 1-2 года, и в тоже время после таких слов навряд ли у кого-то возникнет мысль что я лентяй или что-то в этом роде. Ну и с третьей стороны, всё это выглядит "без понтов", я не хвастаюсь открыто, но говорю что много опыта в исследованиях, сильно мотивирован, достаточное количество энтузиазма итд итд, но я не говорю об этом открыто. Но это мой подход, и убеждён что другие люди могут иметь другое мнение на сей счёт.
И ещё есть минус того что я написал, это то что я упомянул что занимаюсь определёнными вещами, и что хочу этим заниматься всё время, поэтому логично что я не могу послать такое письмо в лабораторию которая к примеру занимается эмбриональными стволовыми клетками, ну они скажут: "Мы рады за тебя парень, но мы занимаемся другими вещами которые также важны. И это ещё одна причина почему я не посылал 50 писем в день всем и вся.

Ну и  в конце я хотел бы подытожить: Cover letter надо
1) писать коротко
2) представляетесь, кто вы, откуда вы (я думаю с этим ни у кого проблем не будет)
3) когда "хвалите" себя, помните что учёный это мечтатель
4) в концовке всегда пишите "I am looking forward for your reply" это даст вам "моральное" право написать ещё раз если вам не ответят.

Вот теперь всё, я надеюсь вы нашли для себя что нибудь полезное в написании вашего Cover letter.
В следующий раз, мы поговорим о том как составлять CV.
До новых встреч.

2 часть. Cover Letter (A)

Итак теперь переходим к следующей станции, это Cover Letter или на русский Вводное письмо.
Cover letter нужно для того чтобы как говориться "прозондировать почву".
Это короткое сообщение около 8-10 предложении (не пишите на 2 страницы, никто это читать не будет).
Когда я начинал искать пост-док в штатах, у меня было 0 опыта написания cover letter. Ну я как и многие в моем положении вбил в поисковике google  "how to write cover letter", вышло сотни ссылок на эту тему.
Я попытался copy and paste, но получилась какая-то белиберда.....:). Я не хочу сказать что все эти сайты бесполезны, отнюдь нет, я думаю стоит потратить пару часов и посмотреть вообще как пишутся Cover Letters, шаблоны написания ну итд итп. Но невозможно просто copy and paste и Вуа-Ля! письмо готово.
Схема написания вводного письма следующая:
1) вы представляетесь, говорите кто вы, откуда вы (в плане из какого университета или института) и коротко (2-3 предложения) о том чем вы занимаетесь.
2) дальше вы пишете что вы хороший работник "highly motivated", "highly enthusiastic", "hard worker", "very friendly"  итд итд.......:)
3) в заключении вы пишите что видели пост о работе и поэтому хотели бы чтобы вас "consider" как кандидата на эту позицию.
в конце можете написать следующее:
If you are interested in me, I would be happy to send my full CV.
I am looking forward for your reply.
Sincerely или Best wishes,
имя
Вот и примерная матрица того как будет выглядеть ваше письмо, но хочу выделить это всего лишь матрица (можно и нужно менять в зависимости от ситуации).
Перед тем как перейти к остальным пунктам, хотел бы немного поговорить о "I am looking forward for your reply" что в переводе на русский "я с нетерпением жду вашего ответа". На мой взгляд это предложение должно быть в каждом cover letter которое вы будете отсылать. Зачем это нужно? Всё очень просто, это предложение даст вам пространство для манёвра. Например, если вам не ответят на первое письмо (а это случается достаточно часто, по крайне мере со мной), то это предложение даст вам "моральное" право написать второе, в котором вы можете сказать примерно следующее (Ой знаете посылал вам неделю назад своё cover letter но ответа не получил. Не уверен что случилось поэтому посылаю ещё раз и пишете всё остальное....), с другой стороны "не перебарщивайте" с этим делом, в моём случае если мне не отвечали сразу то я позволял себе послать ещё 2 письма, если в итоге не отвечали, то я "отставал" от этого профессора и двигался дальше. Думаю что всё таки надо держать определённую "политкорректность" :).
Теперь ещё одна вещь: помните в прошлом сообщении я говорил о том что я писал много но избирательно, ещё одна причина почему я делал именно так а не по другому это потому что я старался каждое письмо индивидуализировать (это опять мой личный "ход", не всем может подойти).
Например, одного профессора я встретил 2-3 года до того как начал искать работу.
Я ему написал примерно следующее: Здравствуйте, я не уверен помните ли вы меня или нет но 2 года назад у меня была возможность поговорить с вами на такой-то конференции и мне также понравился ваш доклад. Сейчас я в поиске пост-дока, и я бы хотел поинтересоваться, нет ли у вас вакантных позиций в вашей лаборатории?
Через пару дней он ответил: Да я помню ту конференцию это было хорошее мероприятие. Да у меня есть открытые позиции, не мог бы ты послать мне своё CV и три рекомендательных письма (о рекомендательных письмах мы ещё поговорим).
В итоге я ему отказал, так как посчитал что тот вариант который я выбрал был лучше, ну и в целом я и сейчас так считаю. Я бы здесь тоже хотел бы сказать: отказывайте тоже очень корректно, объясните причину отказа, а не просто "я нашёл другое место, Bye". Мир очень маленький, а научный мир ещё меньше, всякое бывает, поверьте одно неосторожное движение может вам ещё аукнется.
Сами понимаете что то письмо я не мог отсылать всем т.к. просто напросто на той конференции я встретил его и никого другого. В целом у каждой лаборатории есть свои особенности, упомяните их, это сделает ваше cover letter немного особенным, т.к. помните что вы далеко не один на этой планете кому нужен пост-док в штатах :). Конкуренция в хорошую лабораторию действительно оооочень большая.
Я извиняюсь что выходит так длинно, но просто хочу написать всё в деталях. Я сделаю здесь паузу, и допишу про cover letter в другом сообщении