:) :) :) комментарии излишни....
Всем хороших выходных!
 |
| Image from Alexander Dent. |
пятница, 25 июля 2014 г.
вторник, 22 июля 2014 г.
Контрольное исследование эффекта кальцитриола (витамин Д) во время сепсиса и септического шока.
На прошлой неделе, опубликовалась работа нацеленная на исследование приёма активной формы витамина Д (кальцитриол) во время сепсиса.
67 пациентов у которых был диагностирован сепсис либо септический шок поделили на 2 группы (плацебо и кальцитриол 2 микроГ внутривенно, разовая доза).
Через 24 часа после введения кальцитриола были измерены уровень цитокинов и маркеров повреждения почек. В ходе исследования выяснилось следующее: уровень кательцидина в витамин Д леченной группе был выше чем у плацебо, также наблюдалось слегка повышенный уровень противо-воспалительного цитокина интерлейкина-10 (ИЛ-10). В тоже время, уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-6 и фактор некроза опухоли ФНО) был одинаков в обоих группах. Также не было найдено разницы между группами в концетрации маркеров повреждения почек такие как нейтрофильный желатиназо-ассоциированный липокалин (NGAL) и молекула повреждения почек-1 (KIM-1). И самое главное, уровень смертности не отличался между группами.
 |
| Кальцитриол |
Литература:
Am J Respir Crit Care Med. 2014 Jul 16. [Epub ahead of print]
Ann N Y Acad Sci. 2014 May;1317:76-83.
четверг, 17 июля 2014 г.
Монооксид Углерода (угарный газ) в медицинских целях
Вот веду я свой блог уже как почти 4 месяца и пишу вещи которые мне интересны, новости, интересные факты и т.д. Но почему-то ещё ни разу не писал о том чем я занимаюсь :).
И как-то недавно один мой друг спросил у меня: "А почему ты не пишешь то чем ты занимаешься?".
Я ему ответил: "Да кому это интересно?" и в мыслях махнул рукой.
Но со мной часто так бывает, кто-то вот так бросит мне идею, вроде бы ничего особенного, и я тоже в первой реакции отвергаю её, считая что эта идея не то, не интересно, и никому не нужно. Но странно мой мозг хоть и отверг эту самую идею в начале но продолжает думать, пережёвывать её....иногда что-то получается, чаще всего так и остаётся в моих мыслях. Вот так и с этим постом, Саша спросил где-то 2 месяца тому назад и только вот в эти дни я наконец сформулировал о чём мне писать и как, другими словами "отчеканил" идею :).
Общие понятия и немного истории:
В википедии монооксид углерода (СО) определяется как бесцветный ядовитый газ. Причина отнесения монооксида углерода к числу ядовитых наверное многим известна. СО имеет свойство связываться с гемоглобином вместо кислорода образуя тем самым карбоксигемоглобин, что приводит к дефициту кислорода и соответственно удушению.
Аффиность СО к гемоглобину в 210-250 раз выше чем аффиность кислорода.
В начале 1950х годов, доктор Sjostrand впервые экспериментально показал и доказал что СО существует в нашем теле. В частности, он наблюдал что при расщеплении гемоглобина происходит образование СО. В дальнейшем другие исследователи подтвердили эндогенное образование монооксида углерода. Так например в 1965 г, док. Coburn и коллеги обнаружили значительное увеличение концентрации СО в организме во время гемолиза (лизис эритроцитов). В итоге был вычислен средний уровень продукции СО в организме человека (в нормальном состоянии) это около 16.4 микроМоль/час.
Источники:
Основным источником СО в организме млекопитающих является гем. Под воздействием перекиси водорода или аскорбиновой кислоты метиленовые мосты гема разрушаются выделяя СО. Но главный процесс выделения СО происходит благодаря метаболическому распаду гема. В этой реакции участвуют ферменты (протеины) которые катализируют распад гема на биливердин, ионы железа (Fe2+ сразу же связывается с ферритином, протеин кот. инактивизирует ионы железа) и СО (рисунок 1). Ферменты которые участвуют в этом процессе называют Гем Оксигеназа (heme oxygenase, HO). Существуют 3 типа гем оксигеназ, 1-ый, 2-ой и 3-й тип HO-1, HO-2 и HO-3 соответственно. HO-3 продуцируется только в крысах поэтому, о нём я рассказывать не буду. HO-2 постоянно экспрессируется в небольших количествах практически во всех типах клеток. В отличие от HO-2, HO-1 имеет индукционный характер, другими словами если клетка находится в нормальном состоянии то HO-1 практически не экспрессируется но если на клетку воздействуют внешние или внутренние раздражители то HO-1 экспрессия быстро возрастает в зависимости от силы стресса и продолжительности воздействия.
Дефицит гем оксигеназы:
Первый клинический случай дефицита гем оксигеназы-1 (HO-1) был задокументирован в 1999 году. Этот пациент скончался в возрасте 6 лет. В ходе наблюдения у этого пациента
наблюдалось замедленность роста, анемия, тромбоцитоз, лейкоцитоз, повышенный уровень ферритина и гема в плазме.
Первые HO-1 нокаут мыши были выведены в 1997 году. У нокаут мышей наблюдалось гепатоспленомегалия, лейкоцитоз, лимфаденопатия и летальность в раннем возрасте. НО-1 дефицитные мыши были более подвержены различным клеточно-оксидативным стрессам (инфекция, воспаление, аллергены, карциногены и т.д.) что наводило исследователей на то что НО-1/СО система может играть важную роль в регуляции молекулярных процессов в клетке во время стресса.
Потенциальный терапевтический эффект HO-1/CO системы:
Изначально монооксид углерода был задокументирован как нейротрансмитер и сосудорасширяющий агент. Эти два свойства были как бы логическим последствием исследовании другого газа 2-х валентного оксида азота (NO) т.к. СО по своим физиологическим характеристикам похож на NO.
В дальнейшем в следствии открытия HO-1 гена и выведения нокаут мышей, новые свойства HO-1 и соответственно СО были расширенны значительно. Общие свойства СО описаны на рисунке 2, в целом они сводятся к тому что СО в малых дозах (до 500 ppm) обладает терапевтическим эффектом в различных экспериментальных моделях такие как сепсис, атеросклероз, инфаркт миокарда, гипертония, астма, трансплантация почек, лёгких и печени, язвенный колит, хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ), диабет 1-го и 2-го типа и другие заболевания. Механизм действия до конца не изучен, скорее всего СО активизирует различные внутриклеточные сигнальные пути которые активизируют анти-воспалительные, цитопротективные гены которые и защищают ткань от повреждения (Рисунок 2). Но опять таки я лично считаю что эта картина достаточно поверхностная. Так например, недавно было показано что СО может изменить баланс липидных медиаторов в сторону про-резолюционных медиаторов воспаления во время острой воспалительной реакции. Также имеются свидетельства что СО может генерировать митохондриальный ROS, но амплитуда продукции ROS достаточно низкая и тем самым не наносит вред клетке но как бы подготавливает клетку к более высоким дозам ROS и тем самым защищая клетку от оксидативного стресса, другими словами выведение толерантности.
По сравнению с воспалительными процессами где защитная роль СО достаточно точно определена, в области онкологии до сих пор нет определённости. Так например, многочисленные публикации док. Dulak утверждают что HO-1/CO система вовлечена в прогрессе ангиогенеза (образование новых кровеносных сосудов), тем самым метастазирование раковых клеток. Также исходя из того что HO-1 является цитопротективным геном то следовательно экспрессия HO-1 ведёт к резистентности раковых клеток к лучевой терапии. С другой стороны, недавние исследования говорят об обратном, так например было показано что инкубирование раковых клеток молочной железы с СО наоборот уменьшает миграционный потенциал этих клеток по сравнению с не леченными рaковыми клетками тем самым делая упор что СО может ингибировать метастазирование рака. Также было задокументирована анти-карциногенная активность HO-1 при экспериментальном карциногенезе лёгких. Скорее всего эти различия исходят из того что исследователи используют различные клеточные культуры, in vivo модели и т.д. Например, молекулярные процессы карциногенеза и пролиферации раковых клеток сильно отличаются, и я не исключаю что одна и таже молекула или протеин может нести различные функции в этих двух процессах.
Методы доставки:
Я бы выделил 4 метода доставки СО это, принятие препаратов индуцирующие HO-1, генная доставка HO-1, вдыхание CO и введение СО-освобождающие молекул.
1) Существуют множество агентов которые могут индуцировать HO-1 и соответственно уровень СО в клетках и животных. В основном к ним относятся гем (протопорфирин) подобные молекулы такие как Гемин, и кобальт протопорфирин. Но использование этих молекул в клинике достаточно мало перспективны т.к. гем это токсичная молекула поэтому и существует достаточно хорошо отлаженный механизм утилизации гема благодаря гем оксигеназ. Также существуют множество алкалоидов, фенолов экстрагированных из трав традиционной медицины которые также могут индуцировать HO-1 в различных видах клеток. Например, во время своей учёбы в Южной Корее, я занимался изучением целого ряда изохинолиновых алкалоидов экстрагированных из растении которые использовались в китайской и корейской древней медицине. Несколько публикаций, с моим первым авторством, демонстрируют противо-воспалительные свойства этих алкалоидов благодаря индукции HO-1. Но опять таки специфичность этих агентов неясна.
2) Генная доставка HO-1 также вызывает достаточную долю скептицизма. В своё время, я уже писал о генной терапии и о её достоинствах и недостатках. Тем не менее пре-клинические исследования показали также достаточно высокий терапевтический потенциал этого метода. Например, ретро-вирусная доставка гена кодирующий гем оксигеназу-1 улучшала сердечную деятельность и уменьшала поражённую область сердца во время экспериментальной модели инфаркта миокарда у крыс.
3) Вдыхание монооксида углерода на мой взгляд один из самых перспективных и клинически возможных методов доставки (вернее уже ведутся клинические исследования вдыхаемого СО). Из-за того что CO изначально был известен как ядовитый газ, первые исследования в области изучения СО как терапевтический агент подвергались жёсткой критике и скептицизму. Для этого первые исследования были в основном нацелены на то чтобы показать чтo в малых дозах СО не токсичен. Одним из пионеров исследовании СО был док. Цой (не это не я :), это Августин Цой сейчас профессор и декан факультета медицины в Корнельском университете, к моей большой удаче я его знаю лично и сейчас наши лаборатории тесно сотрудничают) и в далёком 2000 году он показал что инкубация животных при малой дозе СО (500 ppm) в течении аж целых 2 года, не вызывает никаких нарушении в физиологии животных.
4) СО-освобождающие молекулы также достаточно интересный и перспективный метод доставки на мой взгляд, в медицинских журналах они именуются как Carbon Monoxide Releasing Molecules (CORMs). Изобретателем этих молекул является док.Моттерлини. Впервые эти молекулы были описаны в 2002 году, в целом терапевтические эффекты воздействия такие же как и у вдыхаемого СО. Плюс, этих молекул в том что благодаря им можно точно измерять концентрацию введённого СО по сравнению с вдыхаемым СО, также есть возможность доставки СО исключительно в поражённую область ткани.
Будущее и заключение:
Исследования в области HO-1 и CO ведутся уже более 10 лет. Сейчас исследования в этой области пытаются сделать следующий виток. Так например, в нашем госпитале (Brigham & Women's Hospital) проводились клинические исследования эффекта СО на пациентах страдающие идиопатическим легочным фиброзом . Это 4-х летнее исследование уже закончилось, результаты анализируются и пока публикации по этому исследованию нет. Также сейчас наша лаборатория совместно с другими исследовательскими институтами готовят платформу для тестирования СО на пациентах страдающие сепсисом.
В целом можно заключить что HO-1/CO система играет важную роль в защите организма от различных видов стресса, в первую очередь от оксидативного стресса. Но в основном эти выводы сделаны на основе данных полученных из экспериментов на животных и клеточных культур. Будет ли СО применяться в клинике? конечно так и остаётся большим вопросом на который надеюсь мы скоро найдём ответ.
Литература:
Cell. 2014 Jul 3;158(1):25-40.
Nat Med. 2011 Dec 18;18(1):120-7.
Acta Physiol Scand 1950 22:137–141.
Acta Physiol Scand 1952 26:338.
Circ Res. 2002 Feb 8;90(2):E17-2
Pharmacol Rev. 2005 Dec;57(4):585-630
Physiol Rev. 2006 Apr;86(2):583-650
Antioxid Redox Signal. 2002 Aug;4(4):625-32
Br J Pharmacol. 2013 Mar;168(6):1485-96
J Ethnopharmacol. 2011 Oct 11;137(3):1311-7
Mol Pharmacol. 2009 Jul;76(1):173-82
Cell Signal. 2008 Oct;20(10):1839-47
J Pharmacol Exp Ther. 2007 May;321(2):656-62.
И как-то недавно один мой друг спросил у меня: "А почему ты не пишешь то чем ты занимаешься?".
Я ему ответил: "Да кому это интересно?" и в мыслях махнул рукой.
Но со мной часто так бывает, кто-то вот так бросит мне идею, вроде бы ничего особенного, и я тоже в первой реакции отвергаю её, считая что эта идея не то, не интересно, и никому не нужно. Но странно мой мозг хоть и отверг эту самую идею в начале но продолжает думать, пережёвывать её....иногда что-то получается, чаще всего так и остаётся в моих мыслях. Вот так и с этим постом, Саша спросил где-то 2 месяца тому назад и только вот в эти дни я наконец сформулировал о чём мне писать и как, другими словами "отчеканил" идею :).
Общие понятия и немного истории:
В википедии монооксид углерода (СО) определяется как бесцветный ядовитый газ. Причина отнесения монооксида углерода к числу ядовитых наверное многим известна. СО имеет свойство связываться с гемоглобином вместо кислорода образуя тем самым карбоксигемоглобин, что приводит к дефициту кислорода и соответственно удушению.
Аффиность СО к гемоглобину в 210-250 раз выше чем аффиность кислорода.
В начале 1950х годов, доктор Sjostrand впервые экспериментально показал и доказал что СО существует в нашем теле. В частности, он наблюдал что при расщеплении гемоглобина происходит образование СО. В дальнейшем другие исследователи подтвердили эндогенное образование монооксида углерода. Так например в 1965 г, док. Coburn и коллеги обнаружили значительное увеличение концентрации СО в организме во время гемолиза (лизис эритроцитов). В итоге был вычислен средний уровень продукции СО в организме человека (в нормальном состоянии) это около 16.4 микроМоль/час.
Источники:
Основным источником СО в организме млекопитающих является гем. Под воздействием перекиси водорода или аскорбиновой кислоты метиленовые мосты гема разрушаются выделяя СО. Но главный процесс выделения СО происходит благодаря метаболическому распаду гема. В этой реакции участвуют ферменты (протеины) которые катализируют распад гема на биливердин, ионы железа (Fe2+ сразу же связывается с ферритином, протеин кот. инактивизирует ионы железа) и СО (рисунок 1). Ферменты которые участвуют в этом процессе называют Гем Оксигеназа (heme oxygenase, HO). Существуют 3 типа гем оксигеназ, 1-ый, 2-ой и 3-й тип HO-1, HO-2 и HO-3 соответственно. HO-3 продуцируется только в крысах поэтому, о нём я рассказывать не буду. HO-2 постоянно экспрессируется в небольших количествах практически во всех типах клеток. В отличие от HO-2, HO-1 имеет индукционный характер, другими словами если клетка находится в нормальном состоянии то HO-1 практически не экспрессируется но если на клетку воздействуют внешние или внутренние раздражители то HO-1 экспрессия быстро возрастает в зависимости от силы стресса и продолжительности воздействия.
 |
| Pисунок1: Распад гема. |
Дефицит гем оксигеназы:
Первый клинический случай дефицита гем оксигеназы-1 (HO-1) был задокументирован в 1999 году. Этот пациент скончался в возрасте 6 лет. В ходе наблюдения у этого пациента
наблюдалось замедленность роста, анемия, тромбоцитоз, лейкоцитоз, повышенный уровень ферритина и гема в плазме.
Первые HO-1 нокаут мыши были выведены в 1997 году. У нокаут мышей наблюдалось гепатоспленомегалия, лейкоцитоз, лимфаденопатия и летальность в раннем возрасте. НО-1 дефицитные мыши были более подвержены различным клеточно-оксидативным стрессам (инфекция, воспаление, аллергены, карциногены и т.д.) что наводило исследователей на то что НО-1/СО система может играть важную роль в регуляции молекулярных процессов в клетке во время стресса.
 |
| Рисунок 2: Молекулярный механизм СО. |
Изначально монооксид углерода был задокументирован как нейротрансмитер и сосудорасширяющий агент. Эти два свойства были как бы логическим последствием исследовании другого газа 2-х валентного оксида азота (NO) т.к. СО по своим физиологическим характеристикам похож на NO.
В дальнейшем в следствии открытия HO-1 гена и выведения нокаут мышей, новые свойства HO-1 и соответственно СО были расширенны значительно. Общие свойства СО описаны на рисунке 2, в целом они сводятся к тому что СО в малых дозах (до 500 ppm) обладает терапевтическим эффектом в различных экспериментальных моделях такие как сепсис, атеросклероз, инфаркт миокарда, гипертония, астма, трансплантация почек, лёгких и печени, язвенный колит, хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ), диабет 1-го и 2-го типа и другие заболевания. Механизм действия до конца не изучен, скорее всего СО активизирует различные внутриклеточные сигнальные пути которые активизируют анти-воспалительные, цитопротективные гены которые и защищают ткань от повреждения (Рисунок 2). Но опять таки я лично считаю что эта картина достаточно поверхностная. Так например, недавно было показано что СО может изменить баланс липидных медиаторов в сторону про-резолюционных медиаторов воспаления во время острой воспалительной реакции. Также имеются свидетельства что СО может генерировать митохондриальный ROS, но амплитуда продукции ROS достаточно низкая и тем самым не наносит вред клетке но как бы подготавливает клетку к более высоким дозам ROS и тем самым защищая клетку от оксидативного стресса, другими словами выведение толерантности.
По сравнению с воспалительными процессами где защитная роль СО достаточно точно определена, в области онкологии до сих пор нет определённости. Так например, многочисленные публикации док. Dulak утверждают что HO-1/CO система вовлечена в прогрессе ангиогенеза (образование новых кровеносных сосудов), тем самым метастазирование раковых клеток. Также исходя из того что HO-1 является цитопротективным геном то следовательно экспрессия HO-1 ведёт к резистентности раковых клеток к лучевой терапии. С другой стороны, недавние исследования говорят об обратном, так например было показано что инкубирование раковых клеток молочной железы с СО наоборот уменьшает миграционный потенциал этих клеток по сравнению с не леченными рaковыми клетками тем самым делая упор что СО может ингибировать метастазирование рака. Также было задокументирована анти-карциногенная активность HO-1 при экспериментальном карциногенезе лёгких. Скорее всего эти различия исходят из того что исследователи используют различные клеточные культуры, in vivo модели и т.д. Например, молекулярные процессы карциногенеза и пролиферации раковых клеток сильно отличаются, и я не исключаю что одна и таже молекула или протеин может нести различные функции в этих двух процессах.
Методы доставки:
Я бы выделил 4 метода доставки СО это, принятие препаратов индуцирующие HO-1, генная доставка HO-1, вдыхание CO и введение СО-освобождающие молекул.
1) Существуют множество агентов которые могут индуцировать HO-1 и соответственно уровень СО в клетках и животных. В основном к ним относятся гем (протопорфирин) подобные молекулы такие как Гемин, и кобальт протопорфирин. Но использование этих молекул в клинике достаточно мало перспективны т.к. гем это токсичная молекула поэтому и существует достаточно хорошо отлаженный механизм утилизации гема благодаря гем оксигеназ. Также существуют множество алкалоидов, фенолов экстрагированных из трав традиционной медицины которые также могут индуцировать HO-1 в различных видах клеток. Например, во время своей учёбы в Южной Корее, я занимался изучением целого ряда изохинолиновых алкалоидов экстрагированных из растении которые использовались в китайской и корейской древней медицине. Несколько публикаций, с моим первым авторством, демонстрируют противо-воспалительные свойства этих алкалоидов благодаря индукции HO-1. Но опять таки специфичность этих агентов неясна.
2) Генная доставка HO-1 также вызывает достаточную долю скептицизма. В своё время, я уже писал о генной терапии и о её достоинствах и недостатках. Тем не менее пре-клинические исследования показали также достаточно высокий терапевтический потенциал этого метода. Например, ретро-вирусная доставка гена кодирующий гем оксигеназу-1 улучшала сердечную деятельность и уменьшала поражённую область сердца во время экспериментальной модели инфаркта миокарда у крыс.
3) Вдыхание монооксида углерода на мой взгляд один из самых перспективных и клинически возможных методов доставки (вернее уже ведутся клинические исследования вдыхаемого СО). Из-за того что CO изначально был известен как ядовитый газ, первые исследования в области изучения СО как терапевтический агент подвергались жёсткой критике и скептицизму. Для этого первые исследования были в основном нацелены на то чтобы показать чтo в малых дозах СО не токсичен. Одним из пионеров исследовании СО был док. Цой (не это не я :), это Августин Цой сейчас профессор и декан факультета медицины в Корнельском университете, к моей большой удаче я его знаю лично и сейчас наши лаборатории тесно сотрудничают) и в далёком 2000 году он показал что инкубация животных при малой дозе СО (500 ppm) в течении аж целых 2 года, не вызывает никаких нарушении в физиологии животных.
 |
| Рисунок 3: Водорастворимый CORM. |
Будущее и заключение:
Исследования в области HO-1 и CO ведутся уже более 10 лет. Сейчас исследования в этой области пытаются сделать следующий виток. Так например, в нашем госпитале (Brigham & Women's Hospital) проводились клинические исследования эффекта СО на пациентах страдающие идиопатическим легочным фиброзом . Это 4-х летнее исследование уже закончилось, результаты анализируются и пока публикации по этому исследованию нет. Также сейчас наша лаборатория совместно с другими исследовательскими институтами готовят платформу для тестирования СО на пациентах страдающие сепсисом.
В целом можно заключить что HO-1/CO система играет важную роль в защите организма от различных видов стресса, в первую очередь от оксидативного стресса. Но в основном эти выводы сделаны на основе данных полученных из экспериментов на животных и клеточных культур. Будет ли СО применяться в клинике? конечно так и остаётся большим вопросом на который надеюсь мы скоро найдём ответ.
Литература:
Cell. 2014 Jul 3;158(1):25-40.
Nat Med. 2011 Dec 18;18(1):120-7.
Acta Physiol Scand 1950 22:137–141.
Acta Physiol Scand 1952 26:338.
Circ Res. 2002 Feb 8;90(2):E17-2
Pharmacol Rev. 2005 Dec;57(4):585-630
Physiol Rev. 2006 Apr;86(2):583-650
Antioxid Redox Signal. 2002 Aug;4(4):625-32
Br J Pharmacol. 2013 Mar;168(6):1485-96
J Ethnopharmacol. 2011 Oct 11;137(3):1311-7
Mol Pharmacol. 2009 Jul;76(1):173-82
Cell Signal. 2008 Oct;20(10):1839-47
J Pharmacol Exp Ther. 2007 May;321(2):656-62.
понедельник, 14 июля 2014 г.
Почему антиоксиданты не излечивают людей от рака?
10-го июля этого года, вышла очень интересная статья в N Engl J Med. Это не совсем научная статья а как бы размышления двух профессоров Navdeep S. Chandel и David A. Tuveson два мировых эксперта в области онкологических исследований.
Обсуждали они один интересный парадокс что несмотря на то что нам постоянно говорят и рекламируют что антиоксиданты полезны для здоровья, замедляют старение и лечат от рака, клинические исследования не могут подтвердить такие заявления.
Я не оспариваю тот факт что реактивные молекулы кислорода (reactive oxygen species, ROS) влияют на рост раковых клеток, и то что обычно в раковых клетках уровень ROS выше чем в обычных клетках.
Но является ли это сигналом для того чтобы начинать антиоксидативную терапию против рака.
Док. Chandel и док. Tuveson считают что нет по нескольким причинам:
1) ROS в маленьких количествах продуцируется всеми клетками нашего организма. Это физиологически необходимый компонент в клеточном метаболизме. А антиоксиданты действуют в неспецифической манере, они понижают уровень ROS как в раковых так и в обычных клетках что конечно же нежелательно.
2) Главным источником ROS в раковых клетках являются митохондрии. Потребление антиоксидантов в свою очередь вызывают дистантный эффект понижая в основном внеклеточный или цитозольный ROS, и тем самым особо не влияя на продуцирование митохондриального ROS.
3) Лучевая терапия и многие препараты химиотерапии повышают внутриклеточный уровень ROS в раковых клетках тем самым вызывая оксидативный стресс и гибель клеток. Потенциально антиоксиданты могут препятствовать терапевтическому эффекту химио или лучевой терапии.
Ну и в 4-х в клетках уже существуют достаточно хорошо отлаженные механизмы утилизации излишек ROS такие как глутатион и тиоредоксин зависимые пути.
В подтверждение к своим размышлениям авторы приводят недавно опубликованную работу в Sci Transl Med. В этой статье мышей кормили двумя антиоксидантами это N-acetylcysteine и витамин Е во время индуцирования экспериментальной модели рака лёгких. Антиоксидант-лечённые группы показали более быстрый прогресс болезни. Исследователи выяснили что рост раковых клеток в антиоксидативной группе был из-за того что антиоксиданты значительно понижали уровень одного протеина p53 который отвечает за остановку клеточного цикла и инициацию апоптоза (Рисунок 2).
В заключение авторы утверждают что будущее фармацевтики должно развиваться на развитие препаратов которые могли бы специфично ингибировать продуцирование митохондриального ROS.
Литература:
N Engl J Med. 2014 Jul 10;371(2):177-8.
Sci Transl Med 2014;6:221ra15-221ra15
Обсуждали они один интересный парадокс что несмотря на то что нам постоянно говорят и рекламируют что антиоксиданты полезны для здоровья, замедляют старение и лечат от рака, клинические исследования не могут подтвердить такие заявления.
Я не оспариваю тот факт что реактивные молекулы кислорода (reactive oxygen species, ROS) влияют на рост раковых клеток, и то что обычно в раковых клетках уровень ROS выше чем в обычных клетках.
 |
| Рисунок 1. |
Док. Chandel и док. Tuveson считают что нет по нескольким причинам:
1) ROS в маленьких количествах продуцируется всеми клетками нашего организма. Это физиологически необходимый компонент в клеточном метаболизме. А антиоксиданты действуют в неспецифической манере, они понижают уровень ROS как в раковых так и в обычных клетках что конечно же нежелательно.
2) Главным источником ROS в раковых клетках являются митохондрии. Потребление антиоксидантов в свою очередь вызывают дистантный эффект понижая в основном внеклеточный или цитозольный ROS, и тем самым особо не влияя на продуцирование митохондриального ROS.
3) Лучевая терапия и многие препараты химиотерапии повышают внутриклеточный уровень ROS в раковых клетках тем самым вызывая оксидативный стресс и гибель клеток. Потенциально антиоксиданты могут препятствовать терапевтическому эффекту химио или лучевой терапии.
Ну и в 4-х в клетках уже существуют достаточно хорошо отлаженные механизмы утилизации излишек ROS такие как глутатион и тиоредоксин зависимые пути.
 |
| Рисунок 2. p53 регулятор клеточного цикла. |
В заключение авторы утверждают что будущее фармацевтики должно развиваться на развитие препаратов которые могли бы специфично ингибировать продуцирование митохондриального ROS.
Литература:
N Engl J Med. 2014 Jul 10;371(2):177-8.
Sci Transl Med 2014;6:221ra15-221ra15
четверг, 10 июля 2014 г.
Вроде бы сижу спокойно, смотрю футбол....и тут как БАЦ!
Недавнее исследование профессора Miguel Angel Martinez-Gonzales, MD,PhD, показало что просмотр телевизора более чем 3-х часов в день может сократить продолжительности жизни чем у людей которые смотрят телевизор меньше 1 часа в день!
Сидячий образ жизни был изучен во многих исследованиях и связан с риском диабета, сердечных заболеваний и высокой смертностью. Но это исследование одно из первых проанализировало возможность риска разных видов сидячего образа жизни на процент смертности у здоровых людей.
В исследование участвовали 13,000 здоровых выпускников одного из университетов Испании в возрасте 37 лет и наблюдались в течение 8,2 лет.
Все участники исследования заполняли опросы о количестве часов перед телевизором и компьютером и ездой на автомобиле! Помимо этого были изучены медицинские истории,образ жизни, демографические особенности участников.
В течение исследование было зарегистрировано 97 смертей, причиной большинства случаев был рак и сердечно-сосудистые заболевания.
В итоге исследования не было выявлено корреляции между ранней смертностью и временем проведенным перед компьютером и ездой на машине! Но время перед телевизором, а именно чрезмерное показало негативные результаты! Это связано с тем что эти занятия по разному влияют на кардио-метаболические процессы. А просмотр телевизора в свою очередь совмещается с потреблением сахара содержащих напитков и калорийной пищи, что ведет к ожирению и диабету.
Доктор Мартинес отмечает, что одной из главных причин высокой смертности является тот факт, что это экстремально пассивное занятие и ведет к социальной изоляции людей.
Так что в перерыве между таймами можете выходить на улицу, подышать свежим воздухом.
Литература:
J Am Heart Assoc. 2014 Jun 25;3(3):e000864.
В исследование участвовали 13,000 здоровых выпускников одного из университетов Испании в возрасте 37 лет и наблюдались в течение 8,2 лет.
Все участники исследования заполняли опросы о количестве часов перед телевизором и компьютером и ездой на автомобиле! Помимо этого были изучены медицинские истории,образ жизни, демографические особенности участников.
В течение исследование было зарегистрировано 97 смертей, причиной большинства случаев был рак и сердечно-сосудистые заболевания.
В итоге исследования не было выявлено корреляции между ранней смертностью и временем проведенным перед компьютером и ездой на машине! Но время перед телевизором, а именно чрезмерное показало негативные результаты! Это связано с тем что эти занятия по разному влияют на кардио-метаболические процессы. А просмотр телевизора в свою очередь совмещается с потреблением сахара содержащих напитков и калорийной пищи, что ведет к ожирению и диабету.
Доктор Мартинес отмечает, что одной из главных причин высокой смертности является тот факт, что это экстремально пассивное занятие и ведет к социальной изоляции людей.
Так что в перерыве между таймами можете выходить на улицу, подышать свежим воздухом.
Литература:
J Am Heart Assoc. 2014 Jun 25;3(3):e000864.
среда, 2 июля 2014 г.
Apple a day keeps a doctor away
Все мы читали книжки по биологии. К примеру, я прекрасно помню фотографию ротовой полости пациента страдающего цингой из-за нехватки витамина С, и конечно дефицит многих витаминов приводит к различным нарушениям. Из этих книг мы знаем что витамины необходимые компоненты нашей диеты.
В последние годы или даже десятилетия, исследователи, диетологи, врачи пытаются найти новые, другие свойства этих самых витаминов. Так например, когда я делал свою кандидатскую, один из студентов нашей кафедры занимался изучением влияния витамина С на рост раковых (а в её случае глиобластомных) клеток. Она применяла высокие дозы аскорбиновой кислоты и тем самым запускала механизмы смерти раковых клеток (апоптоз).
Всё это конечно интересно и потенциально даже может быть полезно, но я вот задался вопросом: уменьшают ли витамины или другие добавки риск к таким заболеваниям как рак, атеросклероз, ну сепсис наконец?
Я не подвергаю никакому сомнению то
что экспериментальные модели нужны, даже не то чтобы нужны они необходимы, они неотъемлемая часть любого будущего препарата, но от лабораторного стола до койки пациента очень длинный путь и во время этого пути многие или даже большинство потенциальных лекарств так и не доходят до адресата.
И в целом не кроется ли здесь подвох?, что люди используют эти пре-клинические данные как уже совершившийся факт, например: когда реклама пытается нас убедить что какой-нибудь Х мультивитамин полезен и в подтверждение этого нам говорят: "Последние исследования показали что витамины продлевают жизнь на нное количество лет".
И поэтому, меня интересовали не пре-клинические исследования, а клинические или эпидемиологические исследования в этом направлении.
И здесь оказалось что всё не так однозначно как может нам простым обывателям показаться с экранов телевизоров.
Так например в прошлом году, научный журнал "Annals of Internal Medicine" опубликовал статью с вопиющим названием "Enough is enough: Stop wasting money on vitamin and mineral supplements" это была обзорная статья которая суммировала 3 больших эпидемиологических и клинических исследования, проведенные в США, где изучали влияние употребления витаминов на риск к различных заболеваниям (рак, сердечно-сосудистые и др.) и все три исследования НЕ нашли значимую разницу между плацебо и витаминными группами. Авторы статьи утверждали что в развитых странах обычный человек потребляет достаточное количество витаминов и минералов и различные добавки просто не нужны ему. Конечно, оппозиция подвергала сомнению о правильности заключений, делая упор на то что исследователи не правильно рассчитали дозу витаминов, продолжительность приёма, группа плацебо была неправильно смоделирована и т.д.
Но знаете это ещё не конец, так в далёком 1994 году опубликовалась одна крупная работа в New Engl J Med (один из самых высоко цитируемых и респектабельных журналов в мире). В этом исследовании учёные пытались найти корреляцию между употреблением бета-каротина (предшественник витамина А) и заболеванием раком лёгких среди курильщиков (мужчин). После 5-8 лет наблюдений, ДА! исследователи нашли корреляцию но эта корреляция была негативной, смертность от рака лёгких употребляющих бета-каротин была немного но всё таки выше чем плацебо, а это извините не 1-2 человека а достаточно большая группа людей ( в исследовании было вовлечено 29133 мужчин в возрасте от 50 до 69 лет).
Конечно существуют исследования которые говорят о пользе витаминов при различных заболеваниях, я просто хотел отметить что всё не так однозначно в этой области.
Голые витамины vs фрукты:
Также мне было интересно, витамины также полезны как и фрукты? И знаете, я не один такой "умный" который задаёт подобные вопросы :).
Так например, док. Serena Guarnieri из Италии провела интересный эксперимент. Волонтёров разделили на 3 группы, первой дали выпить стакан обычной питьевой воды с сахаром, второй группе дали 150 миллиграммов витамина С, третьей группе стакан свежевыжатого апельсинового сока. Через 24 часа у всех групп взяли кровь. Все пробы подвергли обычному оксидативному стрессу путём добавления перекиси водорода. Результаты показали что уровень повреждения ДНК (из-за оксидативного стресса) у людей выпивших апельсиновый сок был намного ниже чем у двух первых групп. Более того, результаты между первой и второй группой не отличались.
Тем самым показывая, что витамины не могут полностью компенсировать свежие фрукты.
На сегодняшний день если задать вопрос "прямо": "уменьшают ли витамины, минеральные или другие пищевые добавки риск развития рака или других заболеваний ?". То утвердительного ответа вы не получите....ну конечно ещё зависит у кого спросить.
Литература:
Nature. 2014 Jun 26;510(7506):462-4.
Brit. J. Nutr., 97. 639 - 643 (2007).
N. Engl. J. Med. 330, 1029–1035 (1994).
Ann. Intern. Med. 159, 850–851 (2013).
В последние годы или даже десятилетия, исследователи, диетологи, врачи пытаются найти новые, другие свойства этих самых витаминов. Так например, когда я делал свою кандидатскую, один из студентов нашей кафедры занимался изучением влияния витамина С на рост раковых (а в её случае глиобластомных) клеток. Она применяла высокие дозы аскорбиновой кислоты и тем самым запускала механизмы смерти раковых клеток (апоптоз).
Я не подвергаю никакому сомнению то
что экспериментальные модели нужны, даже не то чтобы нужны они необходимы, они неотъемлемая часть любого будущего препарата, но от лабораторного стола до койки пациента очень длинный путь и во время этого пути многие или даже большинство потенциальных лекарств так и не доходят до адресата.
И в целом не кроется ли здесь подвох?, что люди используют эти пре-клинические данные как уже совершившийся факт, например: когда реклама пытается нас убедить что какой-нибудь Х мультивитамин полезен и в подтверждение этого нам говорят: "Последние исследования показали что витамины продлевают жизнь на нное количество лет".
И поэтому, меня интересовали не пре-клинические исследования, а клинические или эпидемиологические исследования в этом направлении.
И здесь оказалось что всё не так однозначно как может нам простым обывателям показаться с экранов телевизоров.
Так например в прошлом году, научный журнал "Annals of Internal Medicine" опубликовал статью с вопиющим названием "Enough is enough: Stop wasting money on vitamin and mineral supplements" это была обзорная статья которая суммировала 3 больших эпидемиологических и клинических исследования, проведенные в США, где изучали влияние употребления витаминов на риск к различных заболеваниям (рак, сердечно-сосудистые и др.) и все три исследования НЕ нашли значимую разницу между плацебо и витаминными группами. Авторы статьи утверждали что в развитых странах обычный человек потребляет достаточное количество витаминов и минералов и различные добавки просто не нужны ему. Конечно, оппозиция подвергала сомнению о правильности заключений, делая упор на то что исследователи не правильно рассчитали дозу витаминов, продолжительность приёма, группа плацебо была неправильно смоделирована и т.д.
Но знаете это ещё не конец, так в далёком 1994 году опубликовалась одна крупная работа в New Engl J Med (один из самых высоко цитируемых и респектабельных журналов в мире). В этом исследовании учёные пытались найти корреляцию между употреблением бета-каротина (предшественник витамина А) и заболеванием раком лёгких среди курильщиков (мужчин). После 5-8 лет наблюдений, ДА! исследователи нашли корреляцию но эта корреляция была негативной, смертность от рака лёгких употребляющих бета-каротин была немного но всё таки выше чем плацебо, а это извините не 1-2 человека а достаточно большая группа людей ( в исследовании было вовлечено 29133 мужчин в возрасте от 50 до 69 лет).
Конечно существуют исследования которые говорят о пользе витаминов при различных заболеваниях, я просто хотел отметить что всё не так однозначно в этой области.
Также мне было интересно, витамины также полезны как и фрукты? И знаете, я не один такой "умный" который задаёт подобные вопросы :).
Так например, док. Serena Guarnieri из Италии провела интересный эксперимент. Волонтёров разделили на 3 группы, первой дали выпить стакан обычной питьевой воды с сахаром, второй группе дали 150 миллиграммов витамина С, третьей группе стакан свежевыжатого апельсинового сока. Через 24 часа у всех групп взяли кровь. Все пробы подвергли обычному оксидативному стрессу путём добавления перекиси водорода. Результаты показали что уровень повреждения ДНК (из-за оксидативного стресса) у людей выпивших апельсиновый сок был намного ниже чем у двух первых групп. Более того, результаты между первой и второй группой не отличались.
Тем самым показывая, что витамины не могут полностью компенсировать свежие фрукты.
На сегодняшний день если задать вопрос "прямо": "уменьшают ли витамины, минеральные или другие пищевые добавки риск развития рака или других заболеваний ?". То утвердительного ответа вы не получите....ну конечно ещё зависит у кого спросить.
Литература:
Nature. 2014 Jun 26;510(7506):462-4.
Brit. J. Nutr., 97. 639 - 643 (2007).
N. Engl. J. Med. 330, 1029–1035 (1994).
Ann. Intern. Med. 159, 850–851 (2013).
Подписаться на:
Сообщения (Atom)