среда, 30 апреля 2014 г.

Цикл 1-й: Химиотерапия онкологических заболевании: Hаиболее используемыe препараты в целевой терапии и Заключение

Препараты целевой терапии имеют разнообразные механизмы действия, я постараюсь описать основные из них. 
Рисунок1
Препараты влияющие на сигнальные пути: Существует множество сигнальных путей которые могут активизировать различные клеточные процессы включая рост и деление (Рисунок 1), в раковых клетках эти сигнальные пути гипер активизированы из-за мутации или неправильной экспрессии сигнальных протеинов, поэтому многие препараты нацелены на ингибирование этих протеинов.
ингибиторы тирозин киназы Иматиниб мезилат (Гливек), Дазатиниб, Нилотиниб, Бозутиниб.

Трастузумаб (Херцептин) - моноклональное антитело (связывается и инактивизирует рецептор эпидермиального фактора роста).
Пертузумаб - моноклональное антитело (связывается и инактивизирует рецептор эпидермиального фактора роста, только в отличие Трастузумаба локализация связывания различна).
ингибиторы серин-треониновой киназы (mTOR) - Темзиролимус, Эверолимус.

Рисунок2
Препараты регулирующие функциональность протеинов вовлечённых в регуляцию экспрессии генов. Так например, в следствии того что нить ДНК очень длинная, обычно она намотана на протеины (гистоны) "как верёвка на бабину" и благодаря ацетилированию и деацетилированию гистонов ДНК может как размотаться (в случае ацетилирования) так и может замотаться (в случае деацетилирования), эти процессы регулируются соответственными протеинами (Ацетилазы "ГА" и Деацетилазы "ГДА") (рисунок 2), во многих раковых клетках уровень деацетилаз слишком высок что приводит "неправильному поведению" клетки , чтобы это исправить существуют несколько препаратов которые способны ингибировать функцию гистон деацетилаз (ГДА)
такие как: Вориностат (Золинза) и Ромидепсин (Изтодакс)

Протеасомные ингибиторы. Протеасома это комплекс протеинов которые утилизируют ненужные или повреждённые протеины до коротких пептидов которые в свою очередь могут опять использоваться клеткой для постройки новых протеинов (Рисунок 3).
Рисунок 3
Но если ингибировать функцию этих протеасом то можно индуцировать клеточную смерть (апоптоз).
К этому классу препаратов относятся: Бортезомиб, Карфилзомиб.

Ингибиторы ангиогенеза: Ангиогенез это процесс строительства новых кровеносных сосудов, этот процесс очень важен для роста раковых опухолей так как раковые клетки быстро растут им нужно большое количество питательных веществ и кислорода (хотя на счёт кислорода это ещё обсуждаемая тема).
К ингибиторам ангиогенеза относятся: Бевацизумаб, Зив-афлеберцепт, Сорафениб и др.

Рисунок 4





Моноклональные антитела которые достовляют токсичные молекулы специфично в раковые клетки (Рисунок 4).
Тозитумомаб, Ибритумомаб (Зевалин), Брентуксимаб ведотин

Вот и всё, примерно так и выглядит "арсенал" целевой терапии.

К сожалению раковые клетки тоже не "глупые" а даже достаточно "умные", так например, препарат Гливек показвает хорошую ремиссию раковых клеток на начальных этапах, но в дальнейшем терапевтический эффект резко падает у некоторых пациентов. После, выяснилось что во время лечения в раковых клетках происходит изменение формы BCR-Аbl протеина, тем самым "закрывая" место связывания Гливека с протеином.Также имеются и побочные эффекты практически у всех вышеупомянутых препаратов, конечно не в такой степени как у препаратов "традиционной" химиотерапии, тем не менее они есть. Причин много,  начиная с личной переносимости препарата пациентом и по нарастающей.

С научной стороны, хотел бы сказать следующее, что в эти дни "Онкогенную гипотезу" достаточно сильно "штурмуют", так как кульминацией этой гипотезы стали препараты нацеленные на эти онкогены, есть конечно большой прогресс но этого явно не достаточно. Исследователи сейчас интенсивно изучают "иммунную" сторону рака, также много исследований ведутся в области "tumor microenvironment" (окружающая среда раковой опухоли), метаболизм раковых клеток итд итд.
Пожалуйста, не поймите меня неправильно, я НЕ призываю лечить ВСЕ виды рака  пищевой содой (Тулио Симончини) (на мой субъективный взгляд это просто обман), но и говорить что "в Багдаде всё спокойно" тоже как-то не получается.
Химиотерапия это не идеал, но это лучшее что может предложить медицина на сегодняшний день!

 

вторник, 29 апреля 2014 г.

Цикл 1-й: Химиотерапия онкологических заболевании: Онкогены и Целевая терапия


Здравствуйте,
Это сообщение будет предпоследним из Цикла: Химиотерапия онкологических заболевании (так что те кто прочитал все три сообщения может считать себя молодцом :) ). Но обещаю что буду держать вас в курсе событий в этой области (на столько, на сколько это будет возможным).
Итак приступим....
Я думаю многие знают что такое онкогены, если коротко то это гены кот. в случае мутации или неправильной экспрессии могут трансформировать нормальную клетку в раковую. Гены которые относятся к онкогенам большое количество и это семейство увеличивается чуть ли не каждый год.
Началось всё с того что в 1958 году, исследователи обнаружили что если инфицировать обычные клетки (курицы) ретровирусом (Роус саркома вирус) то через несколько дней эти клетки меняют свою форму и начинают делиться "как сумасшедшие". В дальнейшем было подтверждено что с помощью птичьих или мышиных вирусов можно превратить обычную клетку в раковую в лабораторных условиях. Также выделили и охарактеризовали гены вируса кот. делают это "чёрное" дело так например (src, myc первые онкогены). Исследователи уже начали в открытую говорить о "генном" начале раковых заболевании (Рисунок 1).
Рисунок 1

Но врачи в свою очередь спрашивали: "Да, вы это всё хорошо показали. Да, мы верим что птичьи ретровирусы могут трансформировать обычную клетку в раковую. Но ведь птичьи или мышиные вирусы в большей степени инфицируют и размножаются в курице и мышах но не в человеке?"
На тот момент, конечно исследователи не могли "парировать" такие вопросы.
В 1976 году, исследователи наконец смогли ответить, а произошло это потому что в том году было обнаружено что даже НЕ инфицированные (вирусом) клетки в своём геноме содержат последовательности этих самых "вирусных" онкогенов. Ни много ни мало, этo открытие сделало решающий прорыв в том что "Генная теория" онкогенеза стала доминирующей в области раковых заболевании и исследовании. В дальнейшем неправильная экспрессия или мутация онкогенов была обнаружена в различных видах онко-заболевании (Лимфома Бёркита, Нейробластома, Меланома итд).
Исходя из этой гипотезы "Онкогенной", можно заключить что обычная клетка отличается от раковой тем что в раковой онкогены находятся в "активной фазе" и если мы нацелимся на ингибирование (остановку активности) этих онкогенов либо протеинов которые кодируют эти гены то можно избирательно убивать либо замедлять рост раковых клеток не "задевая" нормальныe.
Пример:
Приблизительно в 95% случаях хронического миелоидного лейкоза происходит одна вещь. 9-ая и 22-ая хромосомы меняются местами тем самым происходит слияние двух генов (BCR и Abl) в один который в свою очередь синтезирует мутированный протеин (BCR-Abl), и в отличие от обычного Abl протеина который строго контролируется внутриклеточными процессами, BCR-Abl протеин находится в постоянной активности тем самым стимулируя клеточные процессы включая митоз. Конечно в таких случаях можно использовать (и используют) например ингибиторы митоза, но скорее всего будет более целесообразней создать ингибитор который будет специфически блокировать BCR-Abl протеин ведь именно этот "парень" и есть причина всех бед (рисунок 2).
Рисунок 2
Основываясь на этих фактах, в 2001 году был одобрен препарат иматиниб мезилат "Гливек" который специфически ингибирует активность этого протеина, тем самым открыв новый путь в лечении онко-заболевании называемый как целевая терапия.

О наиболее часто используемых препаратах целевой терапии, я напишу в следующем сообщении.

Использованная литература:
Nature Reviews Cancer 2012 12, 639-648
Nature Reviews Cancer 2005 5, 65-72
Nat Med 1996 2, 561–6
N Engl J Med 2005 353, 172–87
N Engl J Med 2001 344, 1038–42




пятница, 25 апреля 2014 г.

часть 1 Поиск работы

Около недели назад, когда я опубликовал свой пост "немного о себе", многие ребята спрашивали меня о том как я попал в этот университет.

Так что в этих сообщениях я расскажу по этапно, как можно "попасть" в хороший университет в штатах.

Хочу сразу заметить что я буду рассказывать и давать "tips" основываясь на своём личном опыте, и поэтому хочу предупредить что это скорее всего подойдёт не всем (может быть что некоторые прочитав это сообщение скажут: "Блин!!! пустая трата времени....:) но может быть кому-то это будет полезно). Хочу сразу извиниться если будут грамматические или литературные ошибки, мне кажется этот разговор такой, неформальный поэтому я буду рассказывать в "Laid-Back" форме.

Итак....
я буду в основном рассказывать о самом поиске (по крайне мере я понял что от меня хотят услышать именно это), но хочу заявить что к переезду в США я готовился 4 года. И для тех кто хочет работать в США, ну и в целом ставит перед собой какие-то цели, то лучше эти цели ставить за ранее чем раньше тем лучше, а не так 3 года "хи-хи ха-ха" а потом в голову стукнуло "ой мне же надо в Америку :) " это будет если не реально то по крайне мере очень сложно.

И сам по себе поиск работы, это так сказать последняя инстанция, это как боксёр пол-года готовиться к бою, а бой идёт всего лишь 12 раундов (36 минут). я уверен что не открываю для вас "Америки", но это очень важно.

Ну ладно, допустим вы определились, ваша цель "попасть" в хороший университет в штатах, и вы это решили за 3-4 года до самого поиска работы. в моём случае, в bio-medical science очень важно показать свою продуктивность, а мерилом продуктивности для нас это количество научных публикации в международных журналах, это те журналы кот. имеют индексацию фактора влияния (impact factor score), чем выше этот score тем лучше журнал, поэтому я должен был публиковаться либо часто но в "маленьких" журналах, либо редко но в "больших" по многим причинам я пошёл по первому пути и к окончанию своего PhD у меня было то ли 9 то ли 10 публикации первым автором, в целом не плохой результат (но бывают и лучше, бывают и хуже).
Ещё один момент, будьте активны (опять, я не открываю для вас "Америки"), в плане, я всегда когда ездил на конференцию готовил постер, если мне выдавался шанс выступить где нибудь с докладом, я с радостью это делал итд итд.
Для чего всё это нужно? всё это делается чтобы построить ваше резюме или как здесь говорят CV (curriculum vitae), всё это "дело" вы впишите в CV тем самым усиливая его.
В итоге, у вас есть публикации, вы были активны всё это время, теперь сам поиск...... я  бы его разделил на 4 этапа. 1) это поиск "цели" это с кем вы будете контактировать на счёт работы. 2) cover letter или на русский это что-то вроде вводного письма 3) посылка резюме, 4) интервью (чаще всего телефонное) и потом будет решаться возмёт тебя профессор или не возьмёт.

1) поиск цели, я бы разделил этот параграф на два отдела, А) прямой контакт и Б) поиск через интернет.
   А) прямой контакт, это очень хороший способ но скажем так мало эффективный в плане того ну со сколькими профессорами вы сможете поговорить напрямую? я жил в корее 6 лет (и там постоянно какие-нибудь международные конференции) но я за всё это время смог поговорить с 3-4 профессорами из штатов. Но с другой стороны большой плюс это то что профессор видит тебя в живую и может оценить какой ты человек итд, и в свою очередь и ты можешь оценить его или её. и если он заинтересован, то ваш разговор плавно перейдёт в интервью, а посылка резюме станет в целом формальностью.
Но как начать этот разговор? этот вопрос наверное многих интересует, и конечно тогда меня это тоже интересовало.
Здесь я сделаю небольшое отступление:
    знаете, американцы редко разговаривают в утвердительной или приказной форме, они практически постоянно используют такие выражения как "could you please......?" или "I would like you......" они очень редко когда говорят: "Костя сделай это....". Скажем так они используют "обтекаемую" форму разговора, НО они очень любят когда с ними разговаривают в "straight talk" манере. Так что например: на конференции, вы прослушали лекцию одного профессора из штатов, вам понравился его доклад (делает интересные вещи, и вы бы хотели работать в его лаборатории), на следующий день вы встречаете его в холле, он там стоит читает расписание сегодняшнего дня (другими словами ничего не делает), я например делал так, подходил к нему и говорил следующее: "Здравствуйте, мне вчера очень понравился ваш доклад. Я не знаю как начать, поэтому просто спрошу (или спрошу напрямую): В вашей лаборатории, нет вакантных позиции?". Поверьте мне никто от вас шарахаться не будет, конференции создаются конечно для того чтобы обмениваться знаниями и опытом, но в то же время это место для поиска работы, и американцы это знают прекрасно. Профессор вам ответит: либо "нет у меня сейчас нет свободных позиции" либо он спросит: "а ты чем занимаешься?" (а потом скажет "нет у меня нет свободных позиции :) :)  шутка :)) если он посчитает что ты подходишь его лаборатории, он в конце скажет: "как на счёт того если ты пошлёшь мне своё CV?" вот и всё. Не ходите "около до около" "не виляйте хвостом" разговаривая о погоде и что нибудь такое, просто подойдите, представьтесь и спросите, вам ответят либо да либо нет. Американцы это капиталисты, а капиталисты очень ценят две вещи, это деньги и время, так что не тратьте ихнее время попусту и своё конечно.
Б) это поиск по интернету, это более масштабный ресурс, много websites для пост-доков, типа  "nature careers" "Cell job", "Science job" итд итд. здесь как бы два варианта действия, ты либо просто тупо отсылаешь всем своё Cover letter.....в надежде что кто-то откликнется (это около 50 писем в день, я не шучу реально я знаю людей кот. посылали 50 писем в день), либо ты посылаешь избирательно (1-5 писем в день), мне кажется и тот и другой вариант не совсем хороши (нет вернее, конечно кто нибудь вам и ответит в итоге, но я считаю эти две крайности малоэффективными), я лично делал много но избирательно (как бы середина), я не посылал по 50 писем, но 7-10 железно, я не посылал письма в лаборатории кот. занимаются не тем чем я не занимался, потому что это было не интересно мне и им скорее всего тоже. Я занимался воспалительными процессами, и входе моего PhD читал много статей на эту тему, в конце учёбы уже знал несколько лаборатории кот. занимаются в том же направлении, я им написал в первую очередь, одной из этих лаборатории и оказалась та лаборатория в кот. сейчас нахожусь. поэтому 50 писем в день, для меня это просто утомительно, а 1 письмо в день просто мало эффективно.
допишу позже
удачи всем....

Будьте социально активны! и НE только в интернете :)



     Наверное каждому из нас родители постоянно говорили что надо быть социально активными.
Например меня с детства отдали в футбольную школу, в основном конечно чтобы я по улицам меньше шатался :), но и в добавок  активный образ жизни, спорт, новые друзья по команде, всё это пошло мне на пользу. В целом, всё таки люди - социально ориентированные существа, нам больше импонируют активные, бодрые и общительные люди, но конечно не такие гиперактивные как МС Ураган из Камеди Баттл :).
Сегодня я поговорю с вами об одной научной работе, в которой показали что быть социально активным не только весело и интересно но и полезно для здоровья :)!!!......
Итак приступим.....

Исследователи из Университета штата Огайо (Ohio State University), разделили мышей на 2 группы, одна группа содержалась в обычных клетках (рисунок 1 А), тогда как вторая группа жила в социально обогащённых условиях (больше пространства, лабиринты, колёсики для бега и другие "развлечения") (рисунок 1 Б). После 6-ти недель содержания в таких условиях, в обоих группах индуцировали раковые опухоли (путём подкожной инъекции клеток меланомы). Через 17 дней, исследователи проанализировали размеры опухолей и обнаружили что  у "социально активных" мышей эти размеры значительно ниже чем у тех которые содержались в обычных условиях (рисунок 2).

Воодушевившись этими результатами, исследователи стали изучать молекулярную основу этого эффекта, и заключили что, в социально обогащённых условиях, в нервной системе мышей синтезируется один протеин (нейротропный фактор мозга), он в свою очередь подавляет экспрессию лептина в организме и тем самым замедляет рост раковых клеток (Лептин относится к гормонам жировой ткани, его основная функция это подавление аппетита, но если смотреть через призму раковых заболевании то существует множество статей показывающие лептин как фактор стимулирующий рост и метастазирование раковых клеток).
Схематически это выглядит так:

Так что будьте активны в жизни друзья!!!
Удачи всем!!!
 

Использованная литература:

Cell 2010 Jul 9;142(1):52-64
Nat Rev Cancer 2010 Sep;10(9):600.
J. Cell. Physiol. 2006 207:12–22




четверг, 24 апреля 2014 г.

Генная терапия: стала ли сказка былью?


    Ещё в студенческие годы проходил курс философии и на одном из семинаров, профессор обсуждал с нами, разницу между живой и не живой материей. Ну мне как первокурснику было очевидно что например камень-это не живое, а человек - живое. Но оказалось что всё это не просто как кажется, например рост это признак живого, но ведь существуют редкие виды минералов кот. могут увеличиваться в размерах (как бы расти). В итоге профессор, после долгой дискуссии с нами, заявил что основа всего живого является молекула ДНК.
     Как мы знаем в клетке человека молекула ДНК состоит из генов, гены кодируют РНК, из РНК получаются протеины из которых состоит сама клетка и которые регулируют все процессы в клетке (рисунок 1).

Рисунок 1
 Логически же получается что патология это неправильная работа генов (это может быть мутация, чрезмерная активность или слабая активность генов, либо этого гена вообще нет), и отсюда появилась такая гипотеза что можно лечить людей от условно говоря всех болезней, путём коррекции неправильно функционирующих генов, так называемая генная терапия (gene therapy).

    Была одна проблема, как доставить этот самый ген в клетку человека? Как говорится, клетку голыми руками не возьмёшь :). Но проблема была решена путём использования вирусов, да да тех самых вирусов которые зачастую и являются причинами многих болезней. А дело в том что у вирусов есть хорошая способность проникать в клетку, встраиваться в её геном и экспрессировать свои гены. Учёные заметили это и решили создать вирусы (даже правильнее вирусные частицы,  которые не могут размножаться, одним словом убрали всё плохое и оставили всё что нужно от вирусов) которые будут содержать нужный нам ген и экспрессировать его в "больных" клетках излечивая их.

Лентивирус

Вроде бы теоретически всё выглядит правильно, ген "сломан" от этого и болезнь, ген "починили" нет болезни.
Но к сожалению на практике всё оказалось далеко не так однозначно как представлялось в начале.
    Самым большим ударом для генной терапии стало то что первые клинические испытания показали что генная терапия не то чтобы не эффективна но даже вредна. 
Самый большой пример: это смерть 18-ти летнего мальчика (Джесс Гелсингер, Jesse Gelsinger), он страдал от Гипераммонемии (высокое содержание аммиака в организме) из-за дефицита орнитин транскарбамилазы (фермент участвующий в утилизации аммиака). Так вот после инъекции вирусных частиц кот. несли здоровый ген орнитин транскарбамилазы, мальчик погиб, основная причина гибели стала сильная иммунная реакция на вирусные частицы.
Этот случай родил много скептицизма среди врачей и исследователей о реальном применении генной терапии в клинике.
    Но в 2000 году, немного оптимизма вдохнуло одно клиническое исследование проделанное во Франции, Англии и Австралии. Пытались лечить X-сцепленный тяжёлый иммунодефицит (это врождённое заболевание, грубо говоря у ребёнка нет иммунитета, и если не провести успешную трансплантацию кроветворных стволовых клеток, то выживаемость у этих детей около года). Из 9 детей леченных во Франции, 8 достигли возраста  8 - 11 лет. Эти впечатляющие результаты, к сожалению, потускнели в виду того что у одного ребёнка после 30 месяцев генной терапии развилась лейкемия.

В эти дни, более 1800 клинических испытании проходят по всему миру.
    Пытаются лечить самые разные болезни, из них 64.4% это раковые , 8.7% моногенные болезни, 8.4% сердечно-сосудистые, 8% инфекционные и другие заболевания.
    По сей день вирусная "доставка" гена является самой распространённым методом в клинике 66.8% от общего числа.
    Если брать по странам, то США занимает первое место 63.7%, потом Великобритания 11%, Германия 4.4%, Франция 2.9%, Швейцария 2.7% и др. страны где тестируется генная терапия.

Ответ на вопрос, стала ли сказка былью?, и да и нет. С одной стороны прогресс на лицо, генная терапия реально помогает некоторым больным, но с другой стороны, проблем тоже хватает, различные побочные эффекты, вплоть до онкологических осложнении, имеют место быть. Конечно, исследователи и врачи пытаются снизить эти риски путём оптимизации протоколов лечения, альтернативных и оптимальных методов "доставки" гена в клетку и в целом улучшить многие другие аспекты генной терапии.

Личное мнение: На мой взгляд, генная терапия в моногенных болезнях (где повреждён только один ген) это очень перспективное направление.
Но если брать такие болезни как онкологические, то здесь у меня скорее всего больше сомнении нежели оптимизма, ведь рак это же не мутация одного гена (за некоторым исключением), это не правильное функционирование целой группы генов, 10, 20 или даже сотни генов могут быть повреждены, а какой из них "самый главный"? Это к сожаление пока не ясно. Ещё один вопрос, а как на счёт избирательности? ведь нам же не нужно чтобы весь организм экспрессировал нужный нам ген а лишь раковые клетки, сейчас используют прямую инъекцию в опухоль, но это опять зависит от многих факторов, в том числе от опыта врача кот. делает инъекцию. Хотя конечно может быть я ошибаюсь, кто знает.....

Использованная литература:
Science 1999: 286: 2444-5
N Engl J Med. 2010: 363: 355-364
Science 2000: 288: 669-672
J Gene Med. 2013: 15, 65-77


вторник, 22 апреля 2014 г.

"Светлая сторона" НИКОТИНА.

Хочу сразу заявить что курение ВРЕДИТ вашему здоровью и длительное курение сигарет увеличивает в разы возможность развития различных респираторных недугов такие как рак лёгких и эмфизема.


Ну a теперь о никотине:

Долгое время, считалось что нервная и иммунная система как бы сами по себе. И впрямь, нервная система выполняет свои функции, когда как иммунная система совсем другие в организме млекопитающих.

    Первым звонком (что всё таки связь есть) стало открытие противовоспалительных свойств у нейроэндокринных гормонов. В дальнейшем клинические испытания показали эффективность кортикостероидов в лечении ревматоидного артрита (за что хорошие люди получили Нобелевку в 1950г).

    Вторым более сильным звонком стала одна статья опубликованная в 1995г, в ней было сказано что иннервация блуждающего нерва играет большую роль в правильной реакции организма на воспалительный стимул (животные, у кот. был удалён блуждающий нерв, не индуцировали гипертермию/жар в ответ на инъекцию Интерлейкина-1 (IL-1, воспалительный цитокин).
     Параллельно с этим, oдин исследователь из Нью-Йорка (Кевин Трэйси, Kevin J Tracey) кот. изучал воспалительные процессы (механизм действия, молекулы кот. отвечают за этот процесс итд итп), с  возможностью будущего применения этих знаний в лечении таких патологических процессов как сепсис (в простонародье "заражение крови", который в сущности является неконтролируемым иммуно-воспалительным процессом индуцированным инфекцией что приводит к дисфункции жизненноважных органов и к смерти пациента).
     Увидев ту статью, Он задался вопросом: а не может ли блуждающий нерв играть роль в контролировании иммунных процессов?
В 2000 году, он со своим коллегами (кстати первый автор в той статьe Людмила Боровикова, скорее всего наша соотечественница), публикуют статью где экспериментально показывaют важность иннервации блуждающего нерва в воспалительном процессе при экспериментальном сепсис. Путём искусственного стимулирования блуждающего нерва, смертность после индукции сепсиса у крыс значительно падает по сравнению с не стимулированными грызунами. В добавок, они показали что введение ацетилхолина (важный нейротрансмитер блуждающего нерва) имитирует стимуляцию самого нерва. Проделанная работа стала фундаментальной в этой области.
   
     3-мя годами позже, та же группа "кoпает" дальше и демонстрирует что макрофаги (клетки врождённого иммунитета) экспрессируют никотиновый ацетилхолиновый рецептор, но не мускариновый. Тем самым делая никотин "идеальным" кандидатом для контролирования функции макрофагов, и как потенциальное средство в лечении воспалительных процессов.
Image from Ann N Y Acad Sci. 2005 Dec;1062:209-19.


А через 8 лет, в 2011 году, ваш покорный слуга со своими коллегами в Южной-Кореe публикуют статью в кот. демонстрируют молекулярный механизм терапевтического эффекта никотина при сепсисе и подтверждает потенциальное значение нейросистемы в контролировании патологических иммунных процессов.
     Но опять таки хочу заявить что сегодня я говорил о никотине, a курение это ВРЕД вашему здоровью.

Использованная литература:
Nature. 405, 458-462 (25 May 2000)
Nature. 421, 384-388 (23 January 2003)
Antioxid Redox Signal. 2011 Jun;14(11):2057-70.
Nature. 420, 853-859 (19 December 2002)
Neuron. Volume 64, Issue 1, 15 October 2009, Pages 28–32

 

пятница, 18 апреля 2014 г.

9 типов науч. руков в США


Перед выходными немного юмора :)
9 типов науч. руков в США, самое интересноe, некоторых персонажей встречал лично :)

Перевод к картинкам, под рисунком. перевод будет идти в след. порядке: 1-тип научного руководителя, 2-то что он говорит, и 3- плюсы и минусы в работе с таким типом научного руководителя :)  have fun :)

Cartoon is kindly provided by Alexander Dent (dentcartoon.blogspot.com)

Итак Сверху, слева на право:
1-Большой болтун: "эти результаты имеют прямое отношение к лечению рака в наше время".
+: делает твои результаты "как-бы" оооочень важными
 -: на самом деле не понимает что ты делаешь

2-Рабовладелец: "60 часов рабочего времени в неделю, просто не достаточно чтобы чего-то достичь в этой лаборатории!!!!"
+: ты проделал невероятное количество работы
 -: ты забыл имя своей невесты

3-Полубог: "....................."
+: Власть, Престиж, хорошие перспективы
-: ты никогда не увидишь его

4-мания контроля (офицер КГБ): "почему бы тебе не использовать 25мМ раствор на втором промывании"
+: знает точно какой эксперимент ты делаешь
-: знает точно какой эксперимент ты делаешь

5-Ботан: "почему бы тебе не попробовать новую реверс гироплазматическую амплифицирующую DOR технологию"
+: знает всё о науке
-: полный чудак

6: На раслабоне: "сделай это побыстрому, у меня в 2:00 время пить чая"
+: не бeспокоет тебя
-: его не волнуют твои результаты

7: Псих: "что это значит, ты сделал ошибку!!!!!"
+: держит тебя в ежовых рукавицах
-: пугает тебя

8: Бакалейщик из деревни: ".........."
+: счастлив в своей занимаемой нише
-: малоамбициозный

9: Восходящая звезда: "........"
+: мотивированный работник
-: не слишком много места для тебя



среда, 16 апреля 2014 г.

Цикл 1-й: Химиотерапия онкологических заболевании: традиционная химиотерапия.

    В этом сообщении, мы поговорим о химиотерапевтических препаратах, они делятся на классы, и я "пройдусь" по всем этим классам и обьясню механизм их действия (молекулярный аспект), я не буду говорить о каждом препарате отдельно (это займёт очень много времени, да и в целом информации в интернете итак достаточно т.к. эти препараты очень долго находятся на рынке).
    Для чего я это делаю? это очень просто объяснить, я "грубо говоря" хочу провести вас через всю "эволюцию" исследовании в области рака, то что было, что сейчас, что нам ждать в будущем. И на мой взгляд, лучший способ продемонстрировать эту эволюцию мысли (исследователей и врачей) это показать её через призму препаратов кот. существуют на рынке или потенциально могут быть на рынке, т.к. это и есть финальный продукт мысли исследователя в области онкологии (как и в других областях медицинской науки). Всё делается для того чтобы излечить пациентов!
Итак приступим...

    В далёком 1937 году, два исследователя из Корнельского Университета (Cornell University) Яков Фюрт и Морган Кан, проделали один интересный эксперимент: они инъекцировали одну раковую клетку в мышь, и показали что даже инъекция одной клетки может развить опухоль, патологию и смерть мышей. В дальнейшем эти результаты были подтверждены другими лабораториями, и исследователи вместе с врачами пришли к заключению что необходимо уничтожить все раковые клетки для того чтобы побороть болезнь, исходя из этого они вывели гипотезу кот. назвали"Cell Kill Hypothesis" (Гипотеза убийства клетки). Основываясь на этой гипотезе, исследователи создали различные математические модели введения химиотерапевтических препаратов, их дозы, продолжительности введения в зависимости от количествa раковых клеток (размер опухоли), активности деления этих клеток итд итп, вообщем попытались смоделировать в каком режиме можно убить все раковые клетки пациента. В целом в той или иной интерпретации, эти режимы сохранились и практикуются по сей день.

Ну раз надо убить  клетки (или замедлить их рост), то тогда нужны препараты кот. будут это делать.....
1) Алкилирующие препараты: Механизм их действия это алкилирование (http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%90%D0%BB%D0%BA%D0%B8%D0%BB) ДНК, прямое связывание с молекулой ДНК и повреждение её структуры что и приводит к смерти клетки. К алкилирующим препаратам относятся также препараты платины (цисплатин), они не могут алкилировать ДНК, но в остальном механизм действия идентичны.

2) Антиметаболиты: их химическая формула очень похожа на структуру "родных" клеточных метаболитов (смотрите рисунок 1) кот. участвуют в жизнедеятельности клетки, антиметаболиты подменяют собой "родные" клеточные метаболиты , тем самым не давая возможности клетке проводить свои жизненоважные процессы (например, синтез ДНК).
Рисунок 1

3) Противоопухолевые антибиотики: механизмы действия их очень различны, так например Доксорубицин связывается с ДНК и не даёт возможность нормальной функции ДНК, также доксорубицин может вызывать оксидативный стресс и тем самым вызывая повреждение структуры ДНК.

4) Ингибиторы топоизомеразы: топоизомераза это протеин кот. отвечает за правильное разматывание молекулы ДНК, посмотрите пожалуйста ссылку на видео https://www.youtube.com/watch?v=EYGrElVyHnU&index=4&list=FL9_JTIVUPq8UidfSQRgYOpQ
так вам будет намного легче понять что я имею ввиду. Так вот топоизомеразы режут ДНК (1-й тип режит только одну нить ДНК, 2-й тип режет обе нити ДНК)  тем самым облегчая давление на ДНК образующееся при разделении двух нитей ДНК, во избежании образования суперспирали. Ингибиторы топоизомеразы блокируют функцию этих протеинов, (а)путём встраивания в структуру ДНК и тем самым не давая связываться топоизомеразе с ДНК и (б) ингибируют сам протеин (смотрите рисунок 2).
Рисунок 2

5) Ингибиторы митоза (анти-микротубулярные агенты): при делении клетки образуются микротубулы, кот. в свою очередь объединяются в веретена деления. Веретена деления тянут хромосомы на разные полюса клетки (так собственно клетка и делится), анти-микротубулярные агенты блокируют либо образование (полимеризация) микротубул (винка алкалоиды т.к. винкристин), либо агенты кот. блокируют разбор (деполимеризация) микротубул (таксаны т.к. Паклитаксел, доцетаксел) (смотрите рисунок 3).
Рисунок 3

Если посмотреть на действие этих препаратов в сумме, то это будет выглядеть примерно так (упрощённая схема):


Заключение:
Плюсы: плюсы этих препаратов это то что они работают, так например: уровень 5-и летней выживаемости при лейкемии (все типы) в 1975г был 33.1% тогда как в 2006г он вырос до 60.8% (в штатах). Конечно в увеличении % выживаемости сыграли много факторов, и химиотерапия далеко не последнюю.
Минусы: Большой минус, всех вышеупоянутых препаратов это большое колличество побочных эффектов. Побочные эффекты различны в зависимости от препарата, его дозы, и продолжительности употребления.
Но все эти побочные эффекты сводятся к одному, эти препараты нацелены на быстрорастущие (быстроделящиеся) клетки, они (препараты) не отличают раковую клетку от обычной клетки организма, кот. имеет высокий пролиферативный потенциал, как например: клетки кожи, эпителий желудочно-кишечного тракта, клетки костного мозга.
К сожалению в этом и кроется тёмная сторона традиционной химиотерапии.
Ближе к 1990м годам, молекулярная биология, генетика и др. направления медицинской науки сделали большой прорыв, это позволило находить те различия кот. делают раковую клетку раковой. Исходя из этих данных возникло новое направление, в лечении злокачественных новообразовании, так называемая целевая терапия (targeted therapy).

Спасибо за внимание.

Источники информации и использованная литература:
Am J Cancer 1937;31:276–82.
Nature Reviews Cancer 3, 517-525
Nature Reviews Cancer 7, 573-584
Cancer Res 2008;68:8643-8653.
Nat Rev Cancer. 2005;5(1):65-72.
www.youtube.com
www.nci.gov
www.wikipedia.org


вторник, 15 апреля 2014 г.

Прорыв года 2013: Иммунотерапия рака

    Журнал "Science" один из самых высоко-цитируемых, и респектабельных научных журналов в мире. Каждый год этот журнал выбирает наиболее значимое открытие в науке произошедшее в течении года, под названием "Breakthrough of the year" (прорыв года), это что-то вроде Оскара в киноиндустрии, хотя нет Оскар это наверное Нобелевская премия а "Breakthrough of the year" это что-то типа Золотого Глобуса :).
    Кстати в 2006 году этой награды удостоилась работа российского учёного, математика Григория Перельмана где он смог доказать гипотезу Пуанкаре (очень жаль что его в России никак не оценили, видать нам сейчас не до математики).
    В 2013, награду "Breakthrough of the year" получили "суммарные исследования" в области иммунотерапии рака. Наверное вам покажется что это из области фантастики: сделать так чтобы иммунные клетки очищали организм от раковых клеток, но как говорил Эйнштейн: "Если бы мы знали наперёд, результаты кот. получим в ходе исследования то это уже не исследование".
    В присуждении этой награды, выделили 2 молекулы из этой области, CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4) (цитотоксичный Т-лимпфоцитный антиген 4) и  PD-1 (programmed death-1) (запрограммированная смерть-1), честно говоря когда на русский переводишь как-то звучит странно :).
Опять постараюсь объяснить просто.
    CTLA-4 это молекула кот. экпрессируется на Т-лимфоцитах и выполняет роль "тормоза" активизации Т-клеток, а если блокировать эту молекулу то Т-лимфоциты становятся легко активизируемые, тем самым "грубо говоря" блокирование CTLA-4 "натравливает" Т-клетки против раковых клеток.
    PD-1 была впервые обнаружена на умирающих Т-лимфоцитах, и если блокировать эту молекулу то можно увеличить жизнь Т-клеток чтобы они уничтожали раковые клетки.
    Конечно, эффективность препаратов нацеленные на инактивацию этих молекул ещё полностью не доказана, но результаты клинических исследовании достаточно оптимистичны в особенности как потенциальное средство в лечении меланомы.
   Всем удачного времени суток!

Использованная литература:
Science. 2013:342, 1432-1433
Nat. Biotechnol. 2012: 30, 7
Nat. Immunol. 2012: 13, 12

понедельник, 14 апреля 2014 г.

Цикл 1-й. Химиотерапия онкологических заболевании: История возникновения современной химиотерапии



    Наверное каждый из нас слышал такое слово как химиотерапия, ну и в целом ни с чем хорошим оно у нас  не ассоциируется.
Вот я и задался таким вопросом а что такое химиотерапия (в плане конечно я и раньше имел представление, но не в деталях)?, как возник этот метод?, и какие перспективы этого вида лечения?
    Когда, я стал детально рыться в статьях (поверьте мне, прочитал не одну.... :) ) то нашёл много интересного, чем и спешу с вами поделиться.
Итак давайте приступим....
    Xимиотерапия - лечение болезней путём введения химических препаратов. Так, до середины 1940х годов лечение онкологических заболевании было полем деятельности хирургов и радиологов (лучевая терапия). Но уже к началу 1940х различные клинические исследования показывали что уровень успешной терапии рака достиг своего потолка ~33%, основной причиной высокой смертности пациентов были метастазы раковых клеток для которых хирургическое вмешательство или радиотерапия были малоэффективным средством. Это и стало основной причиной поиска альтернативных методов лечения.
   
С лета 1914 по осень 1918 года, Европа была охвачена Первой Мировой Войной. В этой войне, впервые было испробовано химическое оружие (в частности иприт или его ещё называют горчичным газом). Эффективность этого вида оружия было очень высoким но из-за анти-гуманности данного оружия, в 1925 г. был подписан Женевский протокол кот. запрещал использование химического оружия. Однако, врачи обнаружили в аутопсии костного мозга и лимфоузлов солдат, кот. стали жертвами иприта, полное отсутствие лейкоцитов.
В особенности это заинтересовало одного американского врача Милтона Винтернитц (Milton Winternitz) кот. в 1940-х годах работал над ипритом и его производными. Он получает контракт, от правительства США, на изучение иприта как потенциальное средство в лечении лейкемии и вовлекает в этот проект двух одарённых фармакологов Луиcа Гудман (Luis Goodman) (фото внизу) и Альфредa Гилман (Alfred Gilman) (фото внизу) из Йельского Университета (Yale University). В 1943 году, они проделывают ряд исследовании кот. показывают хорошую терапевтическую эффективность иприта в экспериментальной модели лимфомы (мышиная модель).
Имея эти результаты они приглашают хирурга Густава Линдског (Gustaf Lindskog) для тестирования иприта на пациентах. Доктор Линдског соглашается, в результате публикуются несколько совместных научных работ, где эти исследователи показывают эффективность иприта (и его производных) в лечении Ходжинской лимфомы в 1946г (в будущем иприт даёт рождение целому ряду противораковых препаратов называемых какАлкилирующие агенты) .

Двумя годами позже публикуется ещё одна фундаментальная работа проделанная в Гарвардской Медицинской Школе. Детский врач Сидней Фарбер (фото внизу) со своими коллегами проводя исследования в области детской Острой Лимфобластической Лейкемиии (ОЛЛ) обнаружил высокую концетрацию фолиевой кислоты (витамин B9), и то что высокое его содержание стимулирует рост раковых клеток.  Oн выдвинул гипотезу о том что можно понизить рост клеток ОЛЛ путём введения антагониста фолиевой кислоты (ныне известный препарат "Метотрексат"). В итоге, в 1948г доктор Фарбер со своими коллегами публикуют результаты исследования метотрексата в лечении детской ОЛЛ и демонстрирует сильную ремиссию (хотя и временную) раковых клеток.
    Для тех времен результаты были просто ошеломляющие, но в тоже время, это родило много скептицизма относительно перспективности этого метода (химиотерапия) т.к. в обоих вышеупомянутых работах наблюдалась высокая токсичность исследуемых препаратов и к сожалению лишь временную ремиссию, а когда болезнь возвращалась то раковые клетки были уже резистентны к препарату.
    В итоге научный мир в США поделился на два "враждующих лагеря", одни утверждали что химиотерапия это яд и приносит больше вреда нежели пользы, тогда как другие считали что химиотерапия это перспективный метод лечения онко-заболевании (наверное каждый был в чём-то прав).
    В итоге "победила" сторона кот. была "ЗА" использование химиотерапии, а получилось это благодаря тому что в 1965 году врачи опробовали метод комбинаторной химиотерапии (вводили сразу несколько препаратов, для того чтобы обойти рецидив, и будущую резистентность раковых клеток), и в результате получили продолжительную ремиссию болезни (более 5 лет) а в некоторых случаях и полное выздоровление.
Внизу этого сообщения вы также можете посмотреть хронологию ключевых моментов в истории химиотерапии.
Спасибо за внимание.