Циркадный, что с латинского означает circa — около, кругом и dies — день, это 24-х часовой биологический ритм который прослеживается во многих организмах начиная с растений и бактерий заканчивая млекопитающими включая Homo sapiens. Несмотря на это мы очень мало знаем о физиологии этого жизненно важного для нас свойства, из чего этот ритм происходит? как он регулируется? насколько велико его влияние на наше с вами здоровье? Все эти вопросы в большей степени, в течении долгого времени оставались и отчасти остаются для нас неизвестными.
Жизнь зародилась около 3 миллиардов лет тому назад, значит до сих пор произошло около триллиона восходов и закатов звезды по имени солнце. Вы представляете?! ни кино, ни книг вообще ничего, только вечно бурлящий, протеиновый бульон на нашей планете и восходы, закаты, восходы, закаты..... Другими словами это очень сильно повлияло на наше с вами теперешнее состояние в ходе эволюции.
Важность:
Человек в среднем тратит 36% из своих 24 часов в сутки на сон и уменьшение количества часов на отдых может привести к плачевным последствиям. Уже установившийся факт что количество дорожных инцидентов диспропорционально высоко на 03:00 утра по сравнению с любым другим временем суток, также не случайность и то что различные катастрофы огромных масштабов такие как авария на чернобыльской АЭС случилось именно в ночную смену.
Расстройство циркадного ритма сна или бессонница наблюдается у 80% людей с шизофренией и хронической депрессией. Также в 2007 году международное агентство по изучению рака классифицировало работу в ночную смену как потенциально канцерогенный фактор. В частности, эпидемиологические исследования нашли тесную корреляцию между работницами в ночную смену и инцидентом заболевания раком молочной железы.
Все эти наблюдения говорят лишь о том что нарушение циркадного ритма влияет на наше здоровье в значительной степени.
Механизм:
Циркадные ритмы подвержены многочисленным внешним факторам, один из самых главных факторов это дневной свет. Свет детектируется органами зрения и сигнал передаётся через ретино-гипоталамический тракт к нейронам супрахиазматического ядра (СХЯ) в гипоталамусе. СХЯ является центром наших биологических часов и посредством различных нейро-физиологических процессов активизирует симпатическую нервную систему которая влияет на активность и функциональность внутренних органов организма (Рисунок 1).
Но если подойти к биологическим часам со стороны генетики, то долгое время оставалось неизвестным какие гены несут ответственность за реализацию циркадных ритмов.
Первый ген который имел отношение к циркадным ритмам был клонирован у дрозофилы в 1984 году, это был "Per" ген (ниже будет описана функция этого и других генов в регулировании биологических часов) и только через 10 лет (в 1994 г) были в первые выведены мыши с мутированным циркадным геном "CLOCK".
На сегодняшний момент известно 20 генов которые напрямую влияют и играют важную роль в циркадных ритмах (их количество продолжает расти).
С молекулярной стороны, циркадный ритмы можно назвать как транскрипторно-трансляционная негативная петля (Рисунок 2). Х протеины активизируют транскрипцию РНК Y генов из которых транслируются Y протеины, эти белки регулируют циркадный цикл и в тоже время ингибируют функцию Х протеинов. В дальнейшем, Y протеины деградируются благодаря протеосом и круговорот начинается заново.
Циркадный цикл начинается с экспрессии двух протеинов Bmal1 (brain and muscle aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT)-like 1; также известный как ARNTL) и CLOCK (circadian locomotor output cycles kaput). Эти два протеина связываются друг с другом образуя гетеродимер. Этот комплекс в дальнейшем транслоцируется в клеточное ядро и действует как активатор транскрипции различных генов так называемых "часовых генов" (clock genes) которые отвечают за колебания активности различных параметров жизнедеятельности организма начиная с метаболизма липид в печени, артериального давления заканчивая способностью мозга к мыслительным процессам. Помимо активизации clock genes, Bmal1-CLOCK комплекс активизирует транскрипцию двух циркадных генов Per (period circadian protein) и CRY (cryptochrome), эти два протеина также димеризуются и транслоцируются в клеточное ядро где ингибируют Bmal1-CLOCK комплекс, в течении сна Per-CRY комплекс деградируется и Bmal1-CLOCK гетеродимер обратно активизируется и начинает новый цикл, всё это происходит в течении 24 часов (Рисунок 3). Примерно 10% от всего генома человека находится под непосредственным контролем циркадного ритма.
Влияние циркадных ритмов на иммунную систему:
Несмотря на то что циркадный ген нокаут мыши появились только в 1994 году, первые исследования в которых учёные пытались найти связь между циркадными ритмами и иммунным ответом были проделаны ещё в 1960-м году.
Начнём с того что в нашем организме в течении 24 часов происходят колебания уровня лейкоцитов в крови и в тканях, пик циркулирующих лейкоцитов приходится на фазу отдыха (у людей это ночь, у мышей день), когда как максимум лейкоцитов инфильтрирующие в ткани происходит в первых часах активной фазы.
Исходя из этих колебаний , исследователи наблюдали что повышенная летальность у мышей происходит если вводить бактерии или их токсичные компоненты (липополисахарид) перед началом активной фазы. Это результат повышенной миграции лейкоцитов в ткани животных которые при активизации выделяют воспалительные цитокины и повреждают родную ткань что приводит к высокой смертности.
Также интересные результаты были получены в 2008 году при сравнении имунного ответа мышей во время сепсиса при исскуственном нарушении циркадного ритма (постоянная темнота или постоянный свет). Выживаемость во время экспериментальной модели сепсиса была намного хуже у мышей которые были подверженны постоянному свету или постоянной темноте в сравнении с нормальным 12 часовым циклом света и темноты.
 |
ZT аббревиатура от Zeitgeber с немецкого переводится как таймер. ZT это внешние условия которые синхронизируют внутренний ритм мышей на 24-х часовой день-ночь цикл. Чаще всего используется искусственный 12 часовой цикл света и темноты. |
Будущие задачи:
Несмотря на то что за последнее десятилетие, изучение циркадных ритмов с позиции молекулярного механизма продвинулись достаточно далеко многие вопросы до сих остаются для нас не известными, Мы пока не знаем клеточную специфичность циркадных генов? Какова роль циркадных ритмов в поддержании гомеостаза иммунной системы?
Также интересно будет узнать есть ли корреляция и/или взаимосвязь между циркадными ритмами и фармакодинамикой лекарств. Должны ли фармакологи изменить приём введения лекарства основываясь на этих ритмах и экспрессии соответствующих генов чтобы усилить эффект уже существующих препаратов? Все эти вопросы пока, остаются открытыми.
Литература:
Sleep Med Rev. 2013 Dec;17(6):433-44.
Breast Cancer Res Treat. 2013 Feb;138(1):291-301
Cancer Causes & Control January 2015, Volume 26, Issue 1, pp 143-150
Exp Physiol 99.4 (2014) pp 599–606
Immunity. 2014 Feb 20;40(2):178-86
Комментариев нет:
Отправить комментарий