Hовый "игрок" в воспалительных процессах: Роль 15-Гидрокси-простагландин дегидрогеназы (15-PGDH) в онкологических заболеваниях.

Воспаление это многосторонний, сложный и важный молекулярный процесс клеток организма, чаще всего возникает как ответная реакция организма на раздражитель или повреждение. В википедии воспаление обозначают как "патологический процесс", но я с этим не совсем согласен. На мой взгляд, воспаление это изначально защитная реакция организма, но если этот процесс становится неконтролируемым то тогда "да" он становится патогенным.
Существуют множество медиаторов воспаления такие как цитокины, хемокины, простагландины и др агенты.
Сегодня мы остановимся на простагландинах.
Простагландины являются продуктом метаболизма арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота благодаря циклооксигеназе (ЦОГ) 1-го и 2-го типа конвертируется в простагландин Н2 и в последующем благодаря простагландин синтазе превращается в конечный продукт простагландин Е2, I2 или F2 которые индуцируют воспалительную реакцию (рисунок 1).

Pисунок 1

Существует ряд препаратов которые нацелены на блокирование циклооксигиназ и тем самым уменьшая воспаление к таким препаратам относятся всем известные аспирин, ибупрофен, индометацин "одним словом" нестероидные противовоспалительные препараты (рисунок 1).
В области онкологии, воспаление тоже играет важную роль, в большинстве случаев воспаление представляется как "плохой" парень, кот. индуцирует рост раковых клеток и их метастазирование. В свою очередь, введение таких препаратов как аспирин несёт терапевтический эффект в самых различных экспериментальных моделях рака и канцерогенеза.

В конце 1980-х был изолирован один протеин 15-Гидрокси-простагландин дегидрогеназа (15-PGDH) этот фермент катализирует окисление 15-гидроксильной группы простагландина превращая его в 15-кето метаболит  и тем самым значительно снижая его активность (рисунок 2). Благодаря этой функций, фермент является внутриклеточным противовоспалительным протеином т.к. инактивизирует простагландины в особенности простагландин Е2.

Pисунок 2

Этот протеин заинтересовал многих исследователей, включая тех кто работал в области рака.

Pисунок 3

Было обнаружено что в различных видах раковых заболевании уровень 15-PGDH значительно ниже чем у здоровых людей, к примеру пониженный уровень был обнаружен в тканях пациентов страдающих немелкоклеточным раком лёгких, аденоматозными полипами (предвестник рака толстой кишки), раком молочной железы и др.
В 2006 году, важность 15-PGDH в онко-заболеваниях  была установлена благодаря созданию генетически модифицированных мышей у которых отсутствовал ген кодирующий эту дегидрогеназу.
Исследователи из Кейс Медицинского Центра штата Огайо обнаружили что при отсутствии гена дегидрогеназы общее количество опухолей толстого кишечника у мышей было в разы больше чем у контрольных грызунов при экспериментальной модели рака толстого кишечника (рисунок 3). Этот эффект был ассоциирован с высокой концентрацией простагландина Е2 в организме этих животных. Также используя раковые клеточные культуры различных видов рака, было показано что при генетическом удалении 15-PGDH, рост и метастазирование раковых клеток увеличивается. Тогда как если наоборот, индуцировать экспрессию 15-PDGH гена, рост раковых клеток замедляется.

Заключение: 15-PGDH является важным ферментом отвечающий за инактивацию воспалительных простагландинов. Низкая экспрессия 15-PGDH была обнаружена у пациентов страдающих различными видами злокачественных новообразований. Следовательно, восстановление экспрессии этого фермента является потенциальным путём развития в лечении раковых заболеваний, а также в эти дни, некоторые исследовательские группы предлагают использовать экспрессию этого фермента как биомаркер в диагностике раковых заболеваний.

Использованная литература:
Biochem Pharmacol 82 (2011) 1352–1360
Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:12098–102
Carcinogenesis 2005;26:65–72
J Biol Chem 2005;280:3217–23
Prostaglandins Other Lipid Mediat 2006;81:14–30.