Некоторое время назад, я написал сообщение под названием "Резолюция Воспаления" (ссылка http://naukageek.blogspot.com/2014/05/blog-post_8.html). В нём, я рассказывал что уменьшение воспалительной реакции это активный процесс, а не пассивный как это раньше считалось. Я также слегка упомянул о медиаторах резолюции, и в этом сообщении я расскажу более подробно об одном семействе про-резолюционных медиаторов это липоксины и аспирин-индуцированные липоксины.
Перед тем как начать хотел бы сказать что в этом сообщении я буду писать названия химических формул на английском языке т.к. не уверен в правильности своего перевода.
Синтез:
Липоксины это trihydroxytetraene-содержащие эйкозаноиды которые являются продуктом метаболизма Арахидоновой Кислоты (АК). Как мы уже знаем, АК является источником многих липидных медиаторов таких как простагландины, трамбоксаны и простациклины, продукция этих эйкозаноидов зависит от активности циклооксигеназы-1 и -2 (ЦОГ-1, -2). В основном, все выше перечисленные липидные медиаторы несут про-воспалительную функцию что конечно же необходимо но в тоже время может преобрести патологический характер если синтез этих медиаторов выходит из под контроля.
В тоже время, АК является субстратом для синтеза про-резолюционных медиаторов такие как липоксин А4 (lipoxin A4, LXA4) и липоксин В4 (lipoxin B4, LXB4). В отличии от простагландинов, производство липоксинов катализируется липоксигеназами -5, -12 и -15 (lipoxigenase -5, -12, -15, сокращенно 5-LO, 12-LO, 15-LO) (Рисунок 1). Как описано на рисунке 1, липоксигеназы катализируют реакцию присоеденения молекулы кислорода к АК с дальнейшим гидролизированием (с помощью гидролаз) и получением финального продукта липоксин А4 и В4.
Также было задокументировано что синтез липоксинов может присходить благодоря меж-клеточному взаимодействию. К примеру достаточно хорошо описан путь образования липоксинов при взаимодействии лейкоцитов с тромбоцитами (Рисунок 2). В нейтрофилах при участии 5-LO образуется лейкотриен А4, который транспортируется в тромбоциты, содержащие 12-LO, и синтезируются липоксины.
Аспирин на рынке с 1897 года (более 100 лет), но свои корни этот прапарат берёт ещё со времён Гиппократа который использовал экстракт коры ивы (содержащий салицин) в медицинских целях.
Главная функция аспирина это ингибирование ЦОГ -1 и -2 путём ацетилирования серина 530 и серина 516 соответственно. Это ацетилирование приводит к не возможности ЦОГов синтезировать простагландины и др. метаболиты. Вместо этого ацетилированный ЦОГ конвертирует арахидоновую кислоту в 15-R-hydroxyeicosatetraenoic acid (15-R-HETE) которая по структуре очень похожа на промежуточный метаболит в синтезе липоксинов. Процесс ацетилирования был описан в 1975 году и только 1995-ом док. Серхан из Гарвардской Медицинской Школы показал что 15-R-HETE может также присоединять молекулы кислорода под воздействем 5-LO и тем самым производить стереоизомеры липоксинов такие как 15 epi-LXA4 и 15 epi-LXB4, в дальнейшем эти медиаторы были названы как Аспирин-Индуцированные Липоксины (АИЛ) (aspirin-triggered lipoxins, ATLs) (Рисунок 3).
Липоксины инактивизируются при помощи дегидрогеназ таких как 15-гидрокси простагландин дегидрогеназа (о функции которой я уже писал, http://naukageek.blogspot.com/2014/05/h-15-15-pgdh.html). Кстати, при сравнительном анализе липоксинов и АИЛ выяснилось что АИЛ более стабильные молекулы с продолжительным эффектом.
Функции:
Как я уже упоминал, липоксины и АИЛ являются про-резолюционными и/или противо-воспалительными медиаторами, благодаря своему воздействию, в первую очередь, на иммунные клетки (Рисунок 4). Их потенциальная польза была задокументированна во многих экспериментальных моделях стерильного и микробного воспаления такие как астма, колит, фиброз, сепсис, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), люпус эритематозный, ишемия и т.д., а также в некоторых клинических исследованиях.
Механизм действия липоксинов и АИЛ до сканально не изучен. В 1994 году был идентифицирован рецептор сопряжённый с G-белком (G-protein coupled receptor, GPCR) который имеет способность присоединять липоксины и был назван как Липоксин А4 рецептор (Lipoxin A4 receptor, ALXR). Соответственно, когда липоксин присоединяется к ALXR, рецептор активизирует многочисленные сигнальные пути включая MAPKinases (Рисунок 4), но активизация MAPKinases не может полностью объяснить тот эффект который несут эти молекулы. Также существуют свидетельства того что липоксины могут действовать независимо от своего рецептора, могут ли они проникать через клеточную мембрану пассивным путем или существуют какиe-то каналы это пока остается неизвестным.
Заключение:
Липоксины и АИЛ являются своего рода уникальными молекулами, они обладают способностью подавлять про-воспалительные процессы и в тоже время активизировать процессы резолюции и восстановления. На сегодняшний момент, эти липидные медиаторы являются потенциальным направлением в лечении множества воспалительно-патологических процессов.
Литература:
Nature. 2014 Jun 5;510(7503):92-101
Annu Rev Immunol. 2007;25:101-37.
Biochim Biophys Acta. 1994 Apr 14;1212(1):1-25.
Br. J. Pharmacol., 139 (2003), pp. 89–98
Braz J Med Biol Res, May 2001, Volume 34(5) 555-566
Перед тем как начать хотел бы сказать что в этом сообщении я буду писать названия химических формул на английском языке т.к. не уверен в правильности своего перевода.
Синтез:
Липоксины это trihydroxytetraene-содержащие эйкозаноиды которые являются продуктом метаболизма Арахидоновой Кислоты (АК). Как мы уже знаем, АК является источником многих липидных медиаторов таких как простагландины, трамбоксаны и простациклины, продукция этих эйкозаноидов зависит от активности циклооксигеназы-1 и -2 (ЦОГ-1, -2). В основном, все выше перечисленные липидные медиаторы несут про-воспалительную функцию что конечно же необходимо но в тоже время может преобрести патологический характер если синтез этих медиаторов выходит из под контроля.
В тоже время, АК является субстратом для синтеза про-резолюционных медиаторов такие как липоксин А4 (lipoxin A4, LXA4) и липоксин В4 (lipoxin B4, LXB4). В отличии от простагландинов, производство липоксинов катализируется липоксигеназами -5, -12 и -15 (lipoxigenase -5, -12, -15, сокращенно 5-LO, 12-LO, 15-LO) (Рисунок 1). Как описано на рисунке 1, липоксигеназы катализируют реакцию присоеденения молекулы кислорода к АК с дальнейшим гидролизированием (с помощью гидролаз) и получением финального продукта липоксин А4 и В4.
 |
| Рисунок1 |
Также было задокументировано что синтез липоксинов может присходить благодоря меж-клеточному взаимодействию. К примеру достаточно хорошо описан путь образования липоксинов при взаимодействии лейкоцитов с тромбоцитами (Рисунок 2). В нейтрофилах при участии 5-LO образуется лейкотриен А4, который транспортируется в тромбоциты, содержащие 12-LO, и синтезируются липоксины.
 |
| Рисунок2 |
Аспирин на рынке с 1897 года (более 100 лет), но свои корни этот прапарат берёт ещё со времён Гиппократа который использовал экстракт коры ивы (содержащий салицин) в медицинских целях.
Главная функция аспирина это ингибирование ЦОГ -1 и -2 путём ацетилирования серина 530 и серина 516 соответственно. Это ацетилирование приводит к не возможности ЦОГов синтезировать простагландины и др. метаболиты. Вместо этого ацетилированный ЦОГ конвертирует арахидоновую кислоту в 15-R-hydroxyeicosatetraenoic acid (15-R-HETE) которая по структуре очень похожа на промежуточный метаболит в синтезе липоксинов. Процесс ацетилирования был описан в 1975 году и только 1995-ом док. Серхан из Гарвардской Медицинской Школы показал что 15-R-HETE может также присоединять молекулы кислорода под воздействем 5-LO и тем самым производить стереоизомеры липоксинов такие как 15 epi-LXA4 и 15 epi-LXB4, в дальнейшем эти медиаторы были названы как Аспирин-Индуцированные Липоксины (АИЛ) (aspirin-triggered lipoxins, ATLs) (Рисунок 3).
 |
| Рисунок 3 |
Функции:
Как я уже упоминал, липоксины и АИЛ являются про-резолюционными и/или противо-воспалительными медиаторами, благодаря своему воздействию, в первую очередь, на иммунные клетки (Рисунок 4). Их потенциальная польза была задокументированна во многих экспериментальных моделях стерильного и микробного воспаления такие как астма, колит, фиброз, сепсис, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), люпус эритематозный, ишемия и т.д., а также в некоторых клинических исследованиях.
 |
| Рисунок 4 |
Заключение:
Липоксины и АИЛ являются своего рода уникальными молекулами, они обладают способностью подавлять про-воспалительные процессы и в тоже время активизировать процессы резолюции и восстановления. На сегодняшний момент, эти липидные медиаторы являются потенциальным направлением в лечении множества воспалительно-патологических процессов.
Литература:
Nature. 2014 Jun 5;510(7503):92-101
Annu Rev Immunol. 2007;25:101-37.
Biochim Biophys Acta. 1994 Apr 14;1212(1):1-25.
Br. J. Pharmacol., 139 (2003), pp. 89–98
Braz J Med Biol Res, May 2001, Volume 34(5) 555-566
Комментариев нет:
Отправить комментарий