Митохондрии впервые привлекли исследователей около 50 лет назад. До сих пор, митохондриальный синтез энергии остаётся одним из самых важных и значимых открытием в науке.
Наверное бесполезно говорить о важности митохондрии в клеточном балансе, просто упомяну несколько интересных фактов: Митохондрии составляют около 10% от всей массы тела взрослого человека и в метаболически активных клетках (мышцы, печень, мозг) митохондрии занимают около 40% от всего объёма клетки.
Митохондрии-это энергетические заводы клетки (так говорила нам наша учительница в школе) и это чистая правда, но в отличие от настоящих заводов, наши органеллы это очень динамичные "заводы" и существуют два внутриклеточных процесса которые необходимы для нормальной жизнедеятельности это слияние-разделение митохондрий и биогенез митохондрий.
Процесс слияния-разделения (fusion-fission) митохондрии надо понимать дословно, на сегодняшнии момент на 100% неизвестно зачем и почему митохондрии сливаются а потом разделяются и наоборот, но в целом исследователи считают что во время этого процесса происходит обмен генетического материала (митохондриальный ДНК, сокращённо мхДНК). И остановка одного из этих процессов (слияние или разделение) ведёт к серьёзным нарушениям в клетке. К примеру, нарушения слияния-разделения митохондрии были задокументированны в таких патологических процессах как онкогенез и нейродегенерация.
Но сегодня я буду рассказывать о другом немаловажном процессе - биогенез митохондрий (формирование новых митохондрий).
Итак, биогенез митохондрии также очень сложный процесс и к сожалению не до конца изучен. Сложность заключается в том что в этом процессе участвуют более 1000 генов, около 20% всех клеточных протеинов изменяют свой уровень экспрессии во время этого процесса, и также биогенез митохондрии нуждается в слаженной кооперации двух геномов (клеточного и митохондриального).
Весь митохондриальный ДНК млекопитающих кодирует 13 протеинов участвующих в работе митохондрии (составные части дыхательной цепи переноса электронов), остальные протеины из которых состоит митохондрия кодируется ядерным ДНК а это ни много ни мало около 95% всех митохондриальных протеинов. Плюс ко всему транскрипция (считывание РНК) и репликация (удвоение ДНК) мхДНК происходит под жёстким контролем протеинов (кодирующиеся ядерным ДНК).
Несмотря на всю сложность этого процесса, на сегодняшний день выделяют 3 протеина которые считаются "золотым стандартом" биогенеза митохондрий это Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha и -beta (PGC-1alpha и beta), Nuclear respiratory factors (NRF-1 и 2) и mitochondrial transcription factor A (Тfam).
Первые двое PGC-1 alpha, beta и NRFs являются регуляторами транскрипции митохондриальных генов находящиеся в ядерном ДНК (рисунок 2). Когда как третий протеин "Tfam" регулирует транскрипцию мхДНК. Конечно существуют множество других протеинов которые напрямую или косвенно влияют на биогенез митохондрии но именно изменения уровня экспрессии этих трёх протеинов используется как маркер биогенеза (чем выше экспрессия тем больше биогенеза митохондрий).
Что нам скажут нокаут мыши?
Мыши у которых отсутвтвует ген кодирующий NRF-1 или -2 нам ничего не скажут, так как они умирают во время эмбрионального развития (что подтверждает значимость биогенеза митохондрии в правильном функционировании организма). Такая же ситуация обстоит и с мышами у которых отсутвует Tfam ген (эмбрионально летальны). Когда как, PGC-1 alpha нокаут мыши в целом мало чем отличаются от обычных мышей, и даже митохондриальный биогенез на должном уровне, хотя многие исследования показывали важность этого протеина в биогенезе. Далее выяснилось что PGC-1 alpha дефицитные мыши экспрессируют в несколько раз больше PGC-1 beta, тем самым компенсируя недостаток своего alpha "собрата".
Для чего это нужно?
Митохондрии "как и всё на свете" стареют что делает невозможным их функционирование, старые митохондрии утилизируются (благодаря таким процессам как аутофагия) и вместо них клетка формирует новые митохондрии.
Также митохондрии очень чувствительны к различным клеточным стрессам (оксидативный стресс, воспалительный стимул, микробная инфекция итд) что приводит к повреждению митохондрии, и чтобы поддерживать энергетический баланс клетка запускает механизмы биогенеза новых митохондрии (Рисунок 3).
Так например, многочисленные работы из университета Дьюка (Северная Каролина) показали что биогенез
митохондрий
индуцируется во время эксперимен
тальной модели сепсиса или пневмонии, и играет защитную роль во время инфекционно-
воспалительного процесса путём регулирования апоптоза в лейкоцитах и клетках тканей (лёгкие, печень) и воспалительных медиаторов (цитокинов и хемокинов) (Рисунок 3). В последующем, исследователи из этого же университета нашли прямую корреляцию между высоким уровнем митохондриального биогенеза и выживаемости среди пациентов страдающие сепсисом.
Также высокий уровень биогенеза митохондрий наблюдается во время физических нагрузок, как адаптивная реакция организма к высокому расходованию энергии.
В целом можно заключить что формирование новых митохондрий важный процесс для поддержания гомеостаза, защиты от патогенов и повреждении, а также адаптации организма к "необычным" условиям.
Литература:
Physiol Rev 88: 611–638, 2008
Exp Gerontol. 2008 43(9): 813–819
Mol Cell 14: 1–15, 2004
Mol Cell Biol 21: 644–654, 2001
Nature Genet 18: 231–236, 1998
Am J Resp Crit Care Med. 2010;182:745-751.
Am J Resp Crit Care Med. 2007;176:768-777.
Наверное бесполезно говорить о важности митохондрии в клеточном балансе, просто упомяну несколько интересных фактов: Митохондрии составляют около 10% от всей массы тела взрослого человека и в метаболически активных клетках (мышцы, печень, мозг) митохондрии занимают около 40% от всего объёма клетки.
 |
| Рисунок 1. Митохондрия под микроскопом. |
Процесс слияния-разделения (fusion-fission) митохондрии надо понимать дословно, на сегодняшнии момент на 100% неизвестно зачем и почему митохондрии сливаются а потом разделяются и наоборот, но в целом исследователи считают что во время этого процесса происходит обмен генетического материала (митохондриальный ДНК, сокращённо мхДНК). И остановка одного из этих процессов (слияние или разделение) ведёт к серьёзным нарушениям в клетке. К примеру, нарушения слияния-разделения митохондрии были задокументированны в таких патологических процессах как онкогенез и нейродегенерация.
Но сегодня я буду рассказывать о другом немаловажном процессе - биогенез митохондрий (формирование новых митохондрий).
Итак, биогенез митохондрии также очень сложный процесс и к сожалению не до конца изучен. Сложность заключается в том что в этом процессе участвуют более 1000 генов, около 20% всех клеточных протеинов изменяют свой уровень экспрессии во время этого процесса, и также биогенез митохондрии нуждается в слаженной кооперации двух геномов (клеточного и митохондриального).
Весь митохондриальный ДНК млекопитающих кодирует 13 протеинов участвующих в работе митохондрии (составные части дыхательной цепи переноса электронов), остальные протеины из которых состоит митохондрия кодируется ядерным ДНК а это ни много ни мало около 95% всех митохондриальных протеинов. Плюс ко всему транскрипция (считывание РНК) и репликация (удвоение ДНК) мхДНК происходит под жёстким контролем протеинов (кодирующиеся ядерным ДНК).
Несмотря на всю сложность этого процесса, на сегодняшний день выделяют 3 протеина которые считаются "золотым стандартом" биогенеза митохондрий это Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha и -beta (PGC-1alpha и beta), Nuclear respiratory factors (NRF-1 и 2) и mitochondrial transcription factor A (Тfam).
 |
| Рисунок 2 |
Что нам скажут нокаут мыши?
Мыши у которых отсутвтвует ген кодирующий NRF-1 или -2 нам ничего не скажут, так как они умирают во время эмбрионального развития (что подтверждает значимость биогенеза митохондрии в правильном функционировании организма). Такая же ситуация обстоит и с мышами у которых отсутвует Tfam ген (эмбрионально летальны). Когда как, PGC-1 alpha нокаут мыши в целом мало чем отличаются от обычных мышей, и даже митохондриальный биогенез на должном уровне, хотя многие исследования показывали важность этого протеина в биогенезе. Далее выяснилось что PGC-1 alpha дефицитные мыши экспрессируют в несколько раз больше PGC-1 beta, тем самым компенсируя недостаток своего alpha "собрата".
Для чего это нужно?
Митохондрии "как и всё на свете" стареют что делает невозможным их функционирование, старые митохондрии утилизируются (благодаря таким процессам как аутофагия) и вместо них клетка формирует новые митохондрии.
Также митохондрии очень чувствительны к различным клеточным стрессам (оксидативный стресс, воспалительный стимул, микробная инфекция итд) что приводит к повреждению митохондрии, и чтобы поддерживать энергетический баланс клетка запускает механизмы биогенеза новых митохондрии (Рисунок 3).
 |
| Рисунок3 |
митохондрий
индуцируется во время эксперимен
тальной модели сепсиса или пневмонии, и играет защитную роль во время инфекционно-
воспалительного процесса путём регулирования апоптоза в лейкоцитах и клетках тканей (лёгкие, печень) и воспалительных медиаторов (цитокинов и хемокинов) (Рисунок 3). В последующем, исследователи из этого же университета нашли прямую корреляцию между высоким уровнем митохондриального биогенеза и выживаемости среди пациентов страдающие сепсисом.
Также высокий уровень биогенеза митохондрий наблюдается во время физических нагрузок, как адаптивная реакция организма к высокому расходованию энергии.
В целом можно заключить что формирование новых митохондрий важный процесс для поддержания гомеостаза, защиты от патогенов и повреждении, а также адаптации организма к "необычным" условиям.
Литература:
Physiol Rev 88: 611–638, 2008
Exp Gerontol. 2008 43(9): 813–819
Mol Cell 14: 1–15, 2004
Mol Cell Biol 21: 644–654, 2001
Nature Genet 18: 231–236, 1998
Am J Resp Crit Care Med. 2010;182:745-751.
Am J Resp Crit Care Med. 2007;176:768-777.
Комментариев нет:
Отправить комментарий