Помню, первый раз встретил в pubmed такой термин как NET, и ничего не понял, тогда ещё учился на магистратуре. В целом конечно очень интересный феномен нейтрофилов. Примерно представляю как этот эффект был обнаружен: исследователь делает визуализацию ДНК, а у него вместо того чтобы хороший, красивый, концентрированный стэйнинг ДНК в ядре, размазня какая-то получается, делает раз, делает два....на 135 раз думает нет скорее всего так и должно быть, посмотрел внимательно, выглядит как паутина ну тогда давайте назовём этот размытый ДНК NET что полностью звучит как Neutrophil Extracellular Traps (нейтрофильные внеклеточные ловушки). Вы не подумайте, я конечно не знаю историю открытия NETs, но почему-то мне кажется что это происходило примерно так, просто сами подумайте фагоцитоз и релиз бактерицидных пептидов, эти два процесса куда сложнее по механизму, в них вовлечено очень много различных молекулярных механизмов начиная от перестраивания клеточной мембраны, ассемблирования филаментарного актина в цитоплазме и активация сигнальных молекул, говорит о том что к примеру фагоцитоз очень сложный процесс и скорее всего сложнее чем NETоз. Так почему же NET обнаружили относительно недавно, а фагоцитоз был ещё описан Ильёй Мечниковым? Лично у меня только один ответ, сам эффект наблюдали и раньше но никто не додумывался что это несёт какой-то функциональный характер, размазанный ДНК ну что поделаешь надо будет завтра повторить этот эксперимент заново.
А начиналось всё...
Как у любого большого показа кино, сначала выпускают трейлер...все смотрят трейлер а потом думают фильм должен быть вот такой..... В науке примерно тоже самое, любое значимое открытие, а NET на мой взгляд именно к таким и относятся, не открывается само по себе всегда существуют предшествующие исследования которые были близки к разгадке но в тоже время не до конца объяснили феномен. Так одни исследователи показали что гистоны обладают бактерицидным эффектом, звучит странно, правда? Как так гистоны, сугубо ядерные белки, которые наматывают на себя ДНК как верёвку на бобину, убивают бактерии, ну хорошо может и убивают, но смысла никакого т.к. чтобы убить патоген надо находиться во внеклеточном пространстве ну на "крайняк" в цитоплазме. А исследователи упёрлись убивает и всё, данные показывают то что показывают, другой интерпретации у нас нет. Ну ладно опубликовались они в своём Nature и бог с ними.
А в этот момент тот человек делал свой 134 стэйнинг, и когда вышла статья про гистоны закричал: "ЭВРИКА!!!!" (шутка конечно)
Функции:
Здесь всё просто, давайте зададим вопрос по другому, вообще зачем рыбаку сеть? Чтобы ловить рыбу и размер рыбы будет зависеть от размера ячеек в сетке. Примерно также и с NETs, сеть из ДНК которую распускают нейтрофилы ловит микробы, вирусы и другие патогены с целью их уничтожения. Уничтожают кстати те самые гистоны которые прикреплены к ДНК а также другие протеины и пептиды которые обладают бактерицидными свойствами. Другими словами NETs физически удерживают патоген в очаге инвазии и не дают ему распространиться в другие места, а также влияют на жизнедеятельность патогена благодаря протеинам которые прикреплены к ДНК.
(Описание к картинке: фотоснимок с электроного микроскопа который наглядно показывает как Staphylococcus aureus захвачен NETs. )
И было бы всё хорошо если бы всё было так однозначно, во первых сам по себе экстрацелюлярный ДНК вызывает воспалительную реакцию, может конечно в плане инфекции это где-то и нужно и даже полезно (хотя "полезно" надо использовать здесь аккуратно), но чрезмерная или ещё хуже неконтролируемая воспалительная реакция может привести к иммунопатологии. Во-вторых, это относится к многим ядерным белкам которые в ядре носят важные и нужные функции по регулированию структуры ДНК, но во внеклеточном пространстве также являются медиаторами воспаления (один из ярчайших примеров HMGB1), в связи с этим например в аутоиммунных заболеваниях NETs это уже плохо, в частности множество исследований показывают что NETs влияют на патогенез системной красной волчанки.
Ну и в-третьих, эти нейтрофильные ловушки не избирательны, грубо говоря они ловят всё что попадётся, так например они могут ловить и аккумулировать тромбоциты что может привести к тромбозу кровеносных сосудов.
Механизм:
Долгое время, вообще-то нет.... изначально формирование NETs было описано как одна из форм смерти клетки, в отличие от апоптоза где всё конденсируется внутри и некроза где наоборот весь клеточный контент выбрасывается наружу, у нейтрофилов был задокументирован третий вид смерти NETоз, когда клетка умирая освобождает клеточный ДНК, в дальнейшем было определенно функциональное значение NETs что было описано выше. Так или иначе, считалось что когда нейтрофилы истощают все свой запасы (лизосомы) и возможность фагоцитировать дальше микробы они используют третье и последнее своё оружие NET.
Скептики даже считали и наверное считают что это никакой не третий вид смерти нейтрофилов а просто во время некроза клетки, клеточная мембрана перфорируется и ДНК пассивным путём высвобождается во внеклеточное пространство.
В 2012 году канадская группа публикует статью в Nature Medicine в которой они утверждают что формирование NETs такой же динамичный клеточный процесс как например релиз лизосом или фагоцитоз и более-того что после NETоза нейтрофилам не обязательно умирать, они также могут продолжать фагоцитировать и мигрировать в тот участок ткани где они нужны. В подтверждение своим наблюдениям они ссылались на ряд работ проделанных Йельском университете в далёком 1989 году где исследователи показали что без-ядерные нейтрофилы обладают хемотактическими, бактерицидными и фагоцитарными функциями. Интересно то что в том далёком 1989 году, исследователи конечно не думали о каких-то там ловушках, проделывали они свои исследования для того что-бы при заморозке и разморозке нейтрофилы не погибали. Так к примеру если взять фибробласты то при за- и разморозке (конечно при определённой техники) некоторые конечно умрут, около 10%, но в целом большая часть клеток будет вполне здоровой, но с нейтрофилами по другому они более чувствительны к таким перепадам температур, и при разморозке их клеточное ядро лопается, поэтому исследователи решили просто избавиться от ядра и тем самым при за- и разморозке нейтрофилы (хотя их уже и нейтрофилами то не назовёшь, они использовали термин цитопласт) не погибали и не много теряли в функциональном плане.
Но вернёмся в 2012, исследователи показывают что NETоз это не "лебединая" песня нейтрофилов а вполне динамичный процесс и после него без-ядерные нейтрофилы также передвигаются и уничтожают патогены.
Если развивать эту тему, то на мой взгляд это имеет под собой почву, в целом не все клетки в нашем организме имеют клеточное ядро, эритроциты например не имеют и это не мешает им выполнять их функцию. Во-вторых, нейтрофилы это коротко живущая клеточная популяция, в зависимости от вида их жизненный цикл в то время когда они мигрируют в ткань от 24-48 часов, когда как теже самые эритроциты живут и функционируют до 120 дней.
В следующем году таже канадская исследовательская группа публикует обзорную статью в которой обсуждают о двух потенциальных механизмах, суицидальный NETоз и живой NETоз. Но скорее это больше пока в теории нежели на практике....
Если разбирать молекулярный механизм образования NET, то эта область очень слабо изучена, известны лишь общие принципы, например вовлечение ROS (reactive oxygen species), тех или иных рецепторов TLR-2, или -4 в зависимости от грамм- положительности или отрицательности патогена, но все эти молекулы и медиаторы также вовлечены в фагоцитоз, хемотаксис и другие процессы нейтрофилов, так что никакой конкретики или специфичности молекул вовлечённые только NETоз пока нет.
По моему всё...на сегодняшний момент больше неизвестно, по крайне мере я больше не знаю :).
Литература:
Blood: 122 (16) 2013
Nat Med 2012;18(9):1386-1393.
Science. 2004 Mar 5;303(5663):1532-5
Nat Med. 2009 Nov;15(11):1318-21
А начиналось всё...
Как у любого большого показа кино, сначала выпускают трейлер...все смотрят трейлер а потом думают фильм должен быть вот такой..... В науке примерно тоже самое, любое значимое открытие, а NET на мой взгляд именно к таким и относятся, не открывается само по себе всегда существуют предшествующие исследования которые были близки к разгадке но в тоже время не до конца объяснили феномен. Так одни исследователи показали что гистоны обладают бактерицидным эффектом, звучит странно, правда? Как так гистоны, сугубо ядерные белки, которые наматывают на себя ДНК как верёвку на бобину, убивают бактерии, ну хорошо может и убивают, но смысла никакого т.к. чтобы убить патоген надо находиться во внеклеточном пространстве ну на "крайняк" в цитоплазме. А исследователи упёрлись убивает и всё, данные показывают то что показывают, другой интерпретации у нас нет. Ну ладно опубликовались они в своём Nature и бог с ними.
 | |
| Cover Page of Science magazine in 2004. |
Функции:
Здесь всё просто, давайте зададим вопрос по другому, вообще зачем рыбаку сеть? Чтобы ловить рыбу и размер рыбы будет зависеть от размера ячеек в сетке. Примерно также и с NETs, сеть из ДНК которую распускают нейтрофилы ловит микробы, вирусы и другие патогены с целью их уничтожения. Уничтожают кстати те самые гистоны которые прикреплены к ДНК а также другие протеины и пептиды которые обладают бактерицидными свойствами. Другими словами NETs физически удерживают патоген в очаге инвазии и не дают ему распространиться в другие места, а также влияют на жизнедеятельность патогена благодаря протеинам которые прикреплены к ДНК.
(Описание к картинке: фотоснимок с электроного микроскопа который наглядно показывает как Staphylococcus aureus захвачен NETs. )
И было бы всё хорошо если бы всё было так однозначно, во первых сам по себе экстрацелюлярный ДНК вызывает воспалительную реакцию, может конечно в плане инфекции это где-то и нужно и даже полезно (хотя "полезно" надо использовать здесь аккуратно), но чрезмерная или ещё хуже неконтролируемая воспалительная реакция может привести к иммунопатологии. Во-вторых, это относится к многим ядерным белкам которые в ядре носят важные и нужные функции по регулированию структуры ДНК, но во внеклеточном пространстве также являются медиаторами воспаления (один из ярчайших примеров HMGB1), в связи с этим например в аутоиммунных заболеваниях NETs это уже плохо, в частности множество исследований показывают что NETs влияют на патогенез системной красной волчанки.
Ну и в-третьих, эти нейтрофильные ловушки не избирательны, грубо говоря они ловят всё что попадётся, так например они могут ловить и аккумулировать тромбоциты что может привести к тромбозу кровеносных сосудов.
Механизм:
Долгое время, вообще-то нет.... изначально формирование NETs было описано как одна из форм смерти клетки, в отличие от апоптоза где всё конденсируется внутри и некроза где наоборот весь клеточный контент выбрасывается наружу, у нейтрофилов был задокументирован третий вид смерти NETоз, когда клетка умирая освобождает клеточный ДНК, в дальнейшем было определенно функциональное значение NETs что было описано выше. Так или иначе, считалось что когда нейтрофилы истощают все свой запасы (лизосомы) и возможность фагоцитировать дальше микробы они используют третье и последнее своё оружие NET.
Скептики даже считали и наверное считают что это никакой не третий вид смерти нейтрофилов а просто во время некроза клетки, клеточная мембрана перфорируется и ДНК пассивным путём высвобождается во внеклеточное пространство.
В 2012 году канадская группа публикует статью в Nature Medicine в которой они утверждают что формирование NETs такой же динамичный клеточный процесс как например релиз лизосом или фагоцитоз и более-того что после NETоза нейтрофилам не обязательно умирать, они также могут продолжать фагоцитировать и мигрировать в тот участок ткани где они нужны. В подтверждение своим наблюдениям они ссылались на ряд работ проделанных Йельском университете в далёком 1989 году где исследователи показали что без-ядерные нейтрофилы обладают хемотактическими, бактерицидными и фагоцитарными функциями. Интересно то что в том далёком 1989 году, исследователи конечно не думали о каких-то там ловушках, проделывали они свои исследования для того что-бы при заморозке и разморозке нейтрофилы не погибали. Так к примеру если взять фибробласты то при за- и разморозке (конечно при определённой техники) некоторые конечно умрут, около 10%, но в целом большая часть клеток будет вполне здоровой, но с нейтрофилами по другому они более чувствительны к таким перепадам температур, и при разморозке их клеточное ядро лопается, поэтому исследователи решили просто избавиться от ядра и тем самым при за- и разморозке нейтрофилы (хотя их уже и нейтрофилами то не назовёшь, они использовали термин цитопласт) не погибали и не много теряли в функциональном плане.
Но вернёмся в 2012, исследователи показывают что NETоз это не "лебединая" песня нейтрофилов а вполне динамичный процесс и после него без-ядерные нейтрофилы также передвигаются и уничтожают патогены.
Если развивать эту тему, то на мой взгляд это имеет под собой почву, в целом не все клетки в нашем организме имеют клеточное ядро, эритроциты например не имеют и это не мешает им выполнять их функцию. Во-вторых, нейтрофилы это коротко живущая клеточная популяция, в зависимости от вида их жизненный цикл в то время когда они мигрируют в ткань от 24-48 часов, когда как теже самые эритроциты живут и функционируют до 120 дней.
В следующем году таже канадская исследовательская группа публикует обзорную статью в которой обсуждают о двух потенциальных механизмах, суицидальный NETоз и живой NETоз. Но скорее это больше пока в теории нежели на практике....
Если разбирать молекулярный механизм образования NET, то эта область очень слабо изучена, известны лишь общие принципы, например вовлечение ROS (reactive oxygen species), тех или иных рецепторов TLR-2, или -4 в зависимости от грамм- положительности или отрицательности патогена, но все эти молекулы и медиаторы также вовлечены в фагоцитоз, хемотаксис и другие процессы нейтрофилов, так что никакой конкретики или специфичности молекул вовлечённые только NETоз пока нет.
По моему всё...на сегодняшний момент больше неизвестно, по крайне мере я больше не знаю :).
Литература:
Blood: 122 (16) 2013
Nat Med 2012;18(9):1386-1393.
Science. 2004 Mar 5;303(5663):1532-5
Nat Med. 2009 Nov;15(11):1318-21
Комментариев нет:
Отправить комментарий