Цикл 1-й: Химиотерапия онкологических заболевании: Онкогены и Целевая терапия

Здравствуйте,
Это сообщение будет предпоследним из Цикла: Химиотерапия онкологических заболевании (так что те кто прочитал все три сообщения может считать себя молодцом :) ). Но обещаю что буду держать вас в курсе событий в этой области (на столько, на сколько это будет возможным).
Итак приступим....
Я думаю многие знают что такое онкогены, если коротко то это гены кот. в случае мутации или неправильной экспрессии могут трансформировать нормальную клетку в раковую. Гены которые относятся к онкогенам большое количество и это семейство увеличивается чуть ли не каждый год.
Началось всё с того что в 1958 году, исследователи обнаружили что если инфицировать обычные клетки (курицы) ретровирусом (Роус саркома вирус) то через несколько дней эти клетки меняют свою форму и начинают делиться "как сумасшедшие". В дальнейшем было подтверждено что с помощью птичьих или мышиных вирусов можно превратить обычную клетку в раковую в лабораторных условиях. Также выделили и охарактеризовали гены вируса кот. делают это "чёрное" дело так например (src, myc первые онкогены). Исследователи уже начали в открытую говорить о "генном" начале раковых заболевании (Рисунок 1).

Рисунок 1

Но врачи в свою очередь спрашивали: "Да, вы это всё хорошо показали. Да, мы верим что птичьи ретровирусы могут трансформировать обычную клетку в раковую. Но ведь птичьи или мышиные вирусы в большей степени инфицируют и размножаются в курице и мышах но не в человеке?"
На тот момент, конечно исследователи не могли "парировать" такие вопросы.
В 1976 году, исследователи наконец смогли ответить, а произошло это потому что в том году было обнаружено что даже НЕ инфицированные (вирусом) клетки в своём геноме содержат последовательности этих самых "вирусных" онкогенов. Ни много ни мало, этo открытие сделало решающий прорыв в том что "Генная теория" онкогенеза стала доминирующей в области раковых заболевании и исследовании. В дальнейшем неправильная экспрессия или мутация онкогенов была обнаружена в различных видах онко-заболевании (Лимфома Бёркита, Нейробластома, Меланома итд).
Исходя из этой гипотезы "Онкогенной", можно заключить что обычная клетка отличается от раковой тем что в раковой онкогены находятся в "активной фазе" и если мы нацелимся на ингибирование (остановку активности) этих онкогенов либо протеинов которые кодируют эти гены то можно избирательно убивать либо замедлять рост раковых клеток не "задевая" нормальныe.
Пример:
Приблизительно в 95% случаях хронического миелоидного лейкоза происходит одна вещь. 9-ая и 22-ая хромосомы меняются местами тем самым происходит слияние двух генов (BCR и Abl) в один который в свою очередь синтезирует мутированный протеин (BCR-Abl), и в отличие от обычного Abl протеина который строго контролируется внутриклеточными процессами, BCR-Abl протеин находится в постоянной активности тем самым стимулируя клеточные процессы включая митоз. Конечно в таких случаях можно использовать (и используют) например ингибиторы митоза, но скорее всего будет более целесообразней создать ингибитор который будет специфически блокировать BCR-Abl протеин ведь именно этот "парень" и есть причина всех бед (рисунок 2).

Рисунок 2

Основываясь на этих фактах, в 2001 году был одобрен препарат иматиниб мезилат "Гливек" который специфически ингибирует активность этого протеина, тем самым открыв новый путь в лечении онко-заболевании называемый как целевая терапия.

О наиболее часто используемых препаратах целевой терапии, я напишу в следующем сообщении.

Использованная литература:
Nature Reviews Cancer 2012 12, 639-648
Nature Reviews Cancer 2005 5, 65-72
Nat Med 1996 2, 561–6
N Engl J Med 2005 353, 172–87
N Engl J Med 2001 344, 1038–42